美国新药申请审评程序

美国新药申请审评程序

在美国, 一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市, 大约需要经过15 年

的时间, 其中FDA用于审评的时间大约为6～12 个月。FDA 将最终决定该新药能否进入市场, 因此除了实施有效的新药开发计划外, 熟悉FDA 的新药审评程序对于申请人来说也是非常重要的一个环节。

美国创新药物的申请包括两个步骤:

①新药研究申请(investigational new drug application , IND) , 相当于我国的临床研究申请。

②新药申请( new drugapplication , NDA) , 相当于我国的新药上市申请,在三期临床结束后提出。本文介绍的是FDA 对新药申请(即NDA) 的审评程序。

1、预备会议(pre - NDA meeting)

在三期临床结束后, 申请人就可以进行新药申请, 在申请人提交NDA 之前, FDA 新药审评部门通常会和申请人举行一次会议。在会议上, 申请人提交临床试验的概述报告, 让FDA 及评阅人员了解所申请新药的NDA 格式和内容。

2、新药申请的审评程序 (New Drug Application review process)

2.1 、申请书的受理(filing of NDA)

在收到新药申请书以后的60 天内, FDA 首先会对新药申请书的完整性作出评价。如果FDA 认为申请书的内容完整可以受理作进一步的评价, 则书面通知申请人。如果FDA 发现申请书中存在下列任何原因, 将拒绝受理此申请书, 并书面告知相关理由:

①没有完成FDA 申请表(356h 表) ;

②申请书不符合规定的格式;

③申请书不完整, 所要求的一项或多项内容缺失;

④缺少一份完整的环境评估报告, 或申请人请求FDA 放弃对此部分内容的要求,但没有能够提交充分的信息来说服FDA ;

⑤对于非英语的申请书, 没有准确而完整的英文译本;

⑥没有指出是否在符合GLP 的条件下开展每个非临床试验;

⑦没有指出每个临床试验是否符合伦理委员会规定(institutional review board regulations) 和知情同意书规定(informed consent regulations) ;

⑧FDA 已经批准了该新药的申请书或简化申请书;

⑨对于应该用简化申请书的形式来递交的新药, 如果申请人想以NDA 的形式来递交, 那么可以在30 天内书面要求和FDA 就此问题举行一次讨论会。

2.2、新药的技术审评

从新药申请书受理之日起的180 天为评阅期(review clock) 。在此期间, FDA 可以聘请各个方面的专家来对NDA 中的六个技术部分进行审评。在审评的过程

中申请人可以随时对已经递交的新药申请进行修改。如果进行重要的修改(如递交新的重要的数据或对已有的数据重新分析) , FDA 可以将评阅期作相应的延长, 但是延长的时间不能超过180 天。申请人也可以在审评的过程中随时通过书面

要求撤回新药申请, 这种行为不会对以后重新递交新药申请产生不良影响。

2.3、现场考察

当所有技术资料审评结束以后, FDA 会对该药品的生产地点和临床试验地点进

行现场考察。现场考察的主要内容为试验数据的可信性, 在所有的试验中是否符合GCP、GMP 和GLP 这些质量管理系列的要求, 是否按照标准规范进行操作。

2.4、通知审评结果

现场考察结束后, FDA 会根据不同的审评结果给申请人发出相应的信件。

2.4.1、不批准信(not approvable letter)

如果FDA 拒绝批准此申请书, 则向申请人发送不批准信, 信中会指出申请书的

不足之处以及没有被批准的原因。

2.4.2、拟批准信(approvable letter)

在审评结束后,FDA 认为此申请书基本上满足了规定的要求, 只是在某些特定的内容(如标签) 上存在小的缺陷, 如果能做出适当的改动, 此申请书将会获得批准。在拟批准信中FDA 会指明申请人还需要递交哪些资料才能满足FDA 的要求。收到拟批准信或不批准信之日起10 天内, 申请人要作出答复:

①要求修改申请书, 或者要求递交申请书修改条款(amendment) , 无论何种答复,均应附上一份同意FDA 在收到修改申请后将评阅期相应延长的声明。对于拟批准信来说, 审评其修改申请所需要延长的时间为45 天; 对于不批准信来说, 延长时间的长短需要双方协商来决定。

②撤回申请书。如果10 天内申请人没有任何答复则意味要求撤回申请书。

③要求FDA 就此行政决定举行听证会。

2.4.3、批准信(approval letter)

如果申报的新药满足法定的安全性、有效性、生产和控制、标签的要求, FDA 将会批准此申请书, 并向申请人发送批准信。在没有涉及专利或其他可能影响批准生效问题的情况下, FDA 的批准决定在批准信发出时即开始生效。新药只有在批准生效后, 才可以上市销售、使用。

2.5、双方的交流

在审评的过程中, FDA 和申请人之间可以通过各种有效方式(如电话交谈、信件或会议) 来进行交流, 每次交流的内容都要进行记录。申请人可以向FDA 索要《员工工作指南》( staff manual guide) ,其中对于如何与FDA 交流的程序有详细的规定。

2.5.1、中期会议(ninety - day conference)

FDA 在收到新药申请书后90 天左右, 会给申请人提供一次和审评人员会面的

机会, 目的是让申请人了解审评的进展情况, 还可以利用此次会议来解决审评

中出现的科学和医学方面的问题。但是只有新化学单体类(new chemical entity) 新药申请和改变上市药品主要适应症的申请才有此会议的机会。如果双方都同意也可以采用电话会议形式。

2.5.2、审评终结会议(end of review conference)

在FDA 向申请人发出拟批准信或不批准信后, 申请人可以和审评人员举行一次

审评结束会议。会议的目的是讨论在申请书被批准之前还需要采取哪些进一步的措施。对于递交任何类型的新药申请书的申请人来说均可要求举行审评结束会议, 但是新化学单体类和改变上市药品主要适应症的新药申请人的要求优先考虑。

2.5.3、其他会议

如果在审评过程的其他时间产生了重要的问题, 申请人可以直接向审评部门的

主管提出举行会议的要求。FDA 会尽可能地满足申请人的要求, 并将会议安排在双方都方便的时间。除了紧急事件(如出现新的安全性问题) 以外, 每次会议都要事先与FDA 约定。

2.6、有关问题的解决

审评的过程中会产生各种各样的问题, FDA 有责任通过相互交流意见和看法来

消除与申请人之间对于申请书技术部分内容的分歧。相应地, 审评时间也会根据双方协商相应延长, 因此真正审批一种新药通常需要近两年的时间。

2.6.1、一般问题

如果在评价过程中发现一些容易纠正的错误, 评阅人员一般会通过电话或传真

的方式及时通知申请人, 并要求申请人尽快纠正错误的信息。

2.6.2、管理和程序方面问题

当产生管理方面或程序方面问题的时候, 如双方对会议时间的安排产生分歧,

申请人的要求没有得到及时的答复等, 申请人首先应与负责审评的部门进行协

商解决, 如果没有能够解决问题, 申请人则应该把问题提交给政府监察官(ombudsman) , 由他们来对事实进行调查, 以期得到一个及时而且公平的解决

方案。

2.6.3、科学和医学方面问题

如果在审评过程中出现有关科学和医学方面的问题, 申请人可以直接和负责审

评的人员协商解决。如果必要的话, 申请人还可以要求和相关的审评人员、管理部门的代表通过会议的方式来解决问题。对于重要的问题,FDA 会尽量满足申请人的会议要求, 并且尽可能地安排在双方都方便的时间来举行会议。除了要求举行会议之外, 申请人还可以建议FDA 征求一些本机构以外专家的意见。一方面FDA 可以邀请一名或多名咨询委员会的成员或其他顾问参加会议; 另一方面申

请人也可以让本方的顾问参加会议。

3、加快审评程序( accelerated approval)

3.1、审评范围