药物毒理学考试复习要点

第一章绪论

1、毒理学（toxicology）：研究毒物（poisons）的科学，研究外源化学物（xenobiotics）对生物体（living organisms）的损害作用（adverse effects）及其机制的学科。

2、现代毒理学（modern toxicology）：研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

3、毒理学主要研究领域：描述毒理学descriptive toxicology；机制毒理学mechanistic toxicology；管理毒理学regulatory toxicology。

4、毒理学研究方法：流行病学研究；受控的临床研究；毒理学体内试验；毒理学体外试验。

5、毒理学替代法alternative toxicological methods（又称“3R”法）：优化(refinement)实验程序、方法和技术；减少(reduction)受试动物的数量和痛苦；取代(replacement)整体动物实验；4th R: responsibility 责任。

第二章基本概念

一、毒性和毒效应

1、外源化学物（xenobiotics）是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2、内源化学物：机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。如含氧自由基、含氮自由基、同型半胱氨酸等。

3、毒性（toxicity）是指化学物引起有害作用的固有能力。

4、毒效应（toxic effect）化学物对机体产生的有害作用。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体有害的生物学改变。

5、中毒（poisoning）是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

6、毒物（poison）是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质，是法规管理的名词。

二、损害作用与非损害作用

1、损害作用（adverse effect）指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害,或降低对外界环境应激的反应能力。

2、非损害作用（non-adverse effect）机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之

内，机体对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高。

三、毒效应谱spectrum of toxic effects

①机体对外源化学物的负荷增加

②意义不明的生理和生化改变

③亚临床改变

④临床中毒

⑤死亡

毒效应谱还包括致癌、致突变和致畸胎作用。

（一）毒作用分类

①速发与迟发性毒作用Immediate versus Delayed Toxicity；

②局部与全身毒作用Local versus Systemic Toxicity；

③可逆与不可逆作用Reversible versus Irreversible Toxic Effects；

④超敏反应 hypersensitivity，Allergic Reactions；

⑤特异体质反应 Idiosyncratic Reactions。

（二）选择性毒性、靶器官和高危险人群

1、选择性毒性(selective toxicity)一般指物种之间的毒性差异。现认为是毒作用的普遍特点，

可发生在物种之间、个体内器官或系统之间(易感器官为靶器官)和群体内个体之间(易感人群为高危险人群)。

2、靶器官Target Organ：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。

毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。

成为靶器官的原因：

①器官在体内的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官；

②该器官的血液供应；

③具有特殊的摄入系统；

④代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡；

⑤存在特殊的酶或生化途径；

⑥毒物与特殊的生物大分子结合；

⑦对损伤的修复能力；

⑧对特异性损伤的易感性。

3、高危险人群 high risk group 易受环境因素损害的那部分易感人群

个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成：

①暴露于环境有害因子；

②发生暴露特定的时间；

③个体对该环境有害因子的易感性。

个人易感性的生物学基础：

①年龄

②性别

③遗传因素：遗传多态性

④营养及膳食情况

⑤疾病状况

⑥其它：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。

适应和耐受对个体易感性也有重要的作用。

（三）生物学标志

1、生物学标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露生物学标志（biomarker of exposure）；效应生物学标志（biomarker of effect）；易感生物学标志（biomarker of susceptibility）四、剂量和剂量-反应关系

（一）剂量和暴露特征

1、暴露剂量(exposure dose)

给予剂量 (administered dose)：又称潜在剂量(potential dose)是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。

应用剂量(applied dose)：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。

2、内剂量(internal dose)：又称吸收剂量(absorbed dose)是指已被吸收进入体内的量。

3、靶器官剂量(target organ dose)也称为送达剂量(delivered dose)和生物有效剂量

(biologically effective dose) 。

4、接触期限

急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒

亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒

亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒

慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒