南方医科大学医学遗传学概论

人类常见遗传病的发病率
多基因病
高血压 糖尿病 精神分裂症 哮 喘 先天性心脏病
受累基因
多个染色体上的多种基因 胰岛素基因、胰岛素受体基因、 GCK基因等 多个染色体上存在易感基因 哮喘特异基因、IgE合成决定基 因、特异性免疫反应基因等 多个染色体上存在易感基因，少 数为单基因病
发病率
3.27/100 男性 2.69/100 女性 6.09/1000 ～ 7.10/1000 5.69/1000 1/100 3/1000～1/100
医学遗传学的任务与范畴
Medical Genetics: Assignment and Category
熊符 南方医科大学，医学遗传学教研室 Southern Medical University
遗传学
植物遗传学 动物遗传学 人类遗传学 医学遗传学
Genetics
Microbial Genetics Botanical Genetics Animal Genetics Human Genetics Medical Genetics
只是线虫和果蝇的2倍
15 000以上已知
最新估计：20 000-25 000 （24 500） 基因及其编码的蛋白质：更复杂 提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性
One Gene, Many Proteins
Gene mRNA Protein
Co/post-translational processing
Nature. 2004 Oct 21;431(7011):931-45.
Celera Genomics
The sequence of the human genome. Science. 2001 Feb 16;291(5507):1304-51.
人类基因组的基因总数
2001年以前估计：5-10万 2001估计：约3万个
Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature. 2001 Feb 15;409(6822):860-921.
International Human Genome Sequencing Consortium Finishing the euchromatic sequence of the human genome.
定位克隆策略所发现的一些人类致病基因
杜氏肌营养不良症 视网膜母细胞瘤 囊性纤维化 Xp 13q 7q 1986 1986 1989
多发性神经纤维瘤
家族性多发性息肉 亨廷顿病
17q
5q 4p
1990
1991 1993
肝豆状核变性
家族性非息肉性结肠癌 家族性乳腺癌（1型）
13q
2p 17p
1993
1993 1994
1990
2000
2010
Chrosomology
1956
Somatic Cell Genetics
Molecular Genetics
Transgenic, KO etc mice Gene mapping Inborn errors of metabolism Somatic mutations in cancer

Diseases)
染色体病 Choromosome
Malformation


单基因病 Single-gene
多基因病 Polygenic
Disorder
Disorder Disorder
线粒体病 Mitochondria
人类常见遗传病的发病率
染色体病
21三体综合征
18三体综合征 13三体综合征 Klinefelter综合征 Turner综合征
DNA扩增技术的发明
徐立之（LC Tsui ）等 疾病基因的定位克隆（1986 ） CF基因定位 IHGSC 人类基因组计划 草图发表时间（2001-02-15） 精细图发表时间（2004-10-21）
International Human Genome Sequencing Consortium
微生物遗传学
医学 + 遗传学 = 医学遗传学
Medical genetics includes studies of the inheritance of disease, gene mapping, the molecular mechanisms, diagnosis, treatment, and genetic counseling for human genetic disorders.
人类遗传病与基因的研究发展史
人类疾病基因的发 现和功能学研究
10,000个基 因被定位
HGP
珠蛋白基因 缺失致地贫 基因克隆定位 基因功能鉴定
逆转录克隆人 类珠蛋白基因
DNA双螺 旋结构
分子遗传学 细胞遗传学
1953 1974 1986 1990 2004 Future
Map-based gene discovery
先天性心脏病的遗传构成背景
90% 染色体病 单基因病 多基因病 3% 5% 2% 环境致畸
据 Nora JJ, 1978
临床遗传学的三原则

多效性（pleiotropism） 变异性（variability） 遗传异质性（genetic heterogeneity）
Phenotype-Genotype Relationship
受累基因
21号染色体
18号染色体 13号染色体 性染色体 性染色体
发病率
1/600～1/800
1/4000～1/5000 1/5000～1/7600 1.3/1000 男婴 1/2500 女婴
典型的临床表现

精神发育迟缓 小头畸形、发际低 特殊面容： 眼距宽、外眼角上斜 鼻根低平 伸舌、有时流涎 耳小、低位或畸形 上下颌发育差、颚弓高 手短而宽、通贯手 合并先天性心脏病和白血病
多囊肾病（1型）
结节性硬化症（2型）
16p
16p
1994
1994
con’t
家族性乳腺癌（2型） Werner综合征 多发性内分泌瘤（1型） Peutz-eghers综合征 13q 8p 11q 19p 1995 1996 1997 1998
Rett综合征
Ellis-van Creveid综合征 软骨毛发发育不全 成人型肠乳糖酶缺乏症 青少年型血色素沉着病 先天性恶性贫血
医学遗传学主要研究人类遗传病的遗传
和遗传咨询。
方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、
chromosome
染色体
DNA
遗传物质
基因
gene
“基因世纪”
二十世纪孕育了“基因世纪”
遗传学发展史上具有划时代意义的事件
Gregor Mendel Thomas H. Morgan Oswald T. Avery 孟德尔定律 （1865，1900） 植物杂交的试验 染色体理论 （1910 1926） 果蝇基因的染色体定位 DNA是遗传信息的载体（1944） 肺炎球菌细胞核提取物转化试验
Xiao S, .., Kong X. Dentinogenesis imperfecta 1 with or without progressive hearing loss is associated with distinct mutations in DSPP. Nat Genet. 2001;27(2):201-4.
广西
四川 贵州
台湾 香港
Biblioteka Baidu4.20 5.02
1.10 3.41
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析 例数
发生频率 (/10,0 00)
1 2 3 4
先天性心脏病 重型地贫 多指 肢体短缩
260 208 200 111
19.66 15.73 15.12 8.39
5
唇裂 / 腭裂
确定遗传病基因突变的定位克隆策略
染色体基因定位数目的年代背景
Statistics
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
Autosomal
Gene with known sequence Gene with known sequence and phenotype Phenotype description, molecular basis known % Mendelian phenotype or loc us, molecular basis unknown Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis
人类常见遗传病的发病率
单基因病
地中海贫血 遗传性耳聋 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏症 血友病A
受累基因
珠蛋白基因
发病率
1/1000～2/1000 中国南方
多种致耳聋基因 1/2000 G6PD基因 3-16/100 广东，7.4/100 广西
AVIII 因子基因 1/10000 男性
Duchenne 肌营养不良症 DMD基因
X-Linked 617 19 233 133
Y-Linked 48 0 4 5
Mitochondrial 35 2 28 0
Total 13242 365 2912 1776
12542 344 2647 1638
1843 19014
130 1132
2 59
0 65
1975 20270
Total
(DEC 13, 2010)
Normal Mutant
Normal
Heterozygote Homozygote
Detection of the --SEA/ deletion by 1% agarose gel electrophoresis of amplified fragments using gap-PCR
人类遗传性耳聋的分子病理学类型


Trisomy 21 Syndrome 21三体综合征
常见核型记录
Free trisomy 21
47, XY, +21；或 47,XX,+21
Translocation Trisomy 21
t(14;21)
t(21;21) Isochromosome (dup21q)
Robertsonian trisomy 21

多效性（pleiotropism）
单一基因引起多种临床效应
遗传性乳光牙本质 遗传性乳光牙本 质伴高频耳聋
表现型 基因型
乳光牙本质
Gln45stop (exon 3) G-A (intron3)
乳光牙本质伴高频 耳聋
Pro 17 Thr (exon 3) Val 18 Phe (exon 3)
Phenotype-Genotype Relationship
Xq
4p 9p 2q 19q 11q
1999
2000 2001 2002 2003 2004
人类遗传病的概念
相互作用
遗传因素
环境因素
表型
100% 遗传性
0% 遗传性
遗传病家系图谱
Pedigree for -thalassemia in a typical family.
人类遗传病（Human Genetic
1/3500 男性 1/4000 男性, 1/8000 女性
脆性X染色体综合征
FMR1基因
Carrier rate for and β thalassemia in different regions of South China
地区
广东
携带率(%) 地贫 β地贫
8.53 17.55 1.92 — 2.54 6.43 2.18 4.72
109
8.24
重型地贫:胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法
地贫纯合子：致死性出生缺陷
重型地贫
出生后1年内发病
多于未成年前因严重贫血而夭折
输血和去铁治疗可维持,代价昂贵
Family 1
Family 2
Family3
M
N
P
B
Fa Mo Fe Fa Mo Fe Fa Mo Fe
Alternative splicing
Gene
mRNA1 mRNA2 mRNA3 mRNA4 mRNA5
Protein1 Protein2 Protein3 Protein4 Protein5 Protein6
....
Protein i
Alternative splicing
1960
1970
1980
James D. Walson &. DNA双螺旋结构 （1953） Francis H. Crick A structure for deooxyribonucleic
acid Nature. 1953; 171: 737.
徐道觉，蒋有兴 简悦威（YW Kan） Kary B. Mullis
染色体分析技术（1952） 低渗制片法制备染色体等 分子诊断技术引入临床应用（1978） 血红蛋白病的产前诊断 PCR 技术（1985）