中药非双盲临床试验的疗效评价方法初探
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首次就诊 纳入病例， ! 知情同意， 观察记录 ) " 按就 诊 顺 序 及 治疗研究 者职责 药物 编 码 发 药 ! 并作 相 应 的 用 药记录； 交待医 嘱 图! 职责流程图 ! ! 随访 观 察 记 录 ) " 发 药 并 作 用 药 记录 末次就诊 有效性 ! 及安全 性评价 ) " 依 从 !性 评 价
和随机化 （ @.649-/2.B/96） 。盲法是为了控制在临 /6A） 床试验过程中， 以及对结果解释时产生有意或无意 的偏倚， 通常这些偏倚来自于对治疗的了解而影响 对病例的收集和安排、 对病人的态度、 对终点的评 价、 对失访的处理、 对剔除数据的处理等。采用盲法 设计可以防止预先知道采用的何种处理， 以减少产 生偏倚的机会。因此， 国家药品监督管理局颁布的
［%］ 向 。避免偏倚的两个重要设计技巧是盲法 （ >*/64#
性评定工作相互隔离， 试图避免研究者主观偏因， 本 文将就此进行总结。
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临床资料
评价仙露贝滴 ! " ! 实例 ! 以吉诺通胶囊为对照， 剂治疗急性鼻窦炎的非劣效性临床试验。仙露贝滴 剂是由德国 F/969@/8. G->E 制药厂生产的以德国植 物为原料的分泌物化解制剂， 具有分泌物化解作用， 主治急性鼻窦炎。国内难以找到在功用上类似的同 类中药。故选用了进口且功用相近的吉诺通胶囊为 对照药。由于试验药物的包装、 剂型、 服法均较国内 一般的中药相比有很大的特殊性， 其药品的包装采 用了一种特殊的密封式滴数计数包装， 服法上采用 滴数计数方法， 均在国内极为少见； 且由于处方原料 为产地德国的植物， 口味独特， 难以模拟。该药作为 商业性药物已在德国使用 ’" 多年。鉴于该药的种 种特殊性， 临床试验无法采用通过药品包装进行双 盲或双盲双模拟的设计， 亦无法采用单盲设计。临 床试验采用开放性试验设计。 评价金菊利咽 ! " # 实例 # 以银黄含化片为对照， 口含片治疗急性咽炎 （风热证） 的分层区组随机、 单 盲、 多中心平行对照 ! 期临床试验。金菊利咽口含 片具有清热解毒、 疏风利咽的作用。服药方法为含 化。该药剂型比较特殊， 难以找到在功用主治、 外形 均一致的同类对照药。同时由于该药是口含片， 在 口腔内停留时间较长， 目前安慰剂在模拟口味上尚
的受试者、 知情同意、 书写病历及相应的观察记录。 （试验用药品管理员） ： 根据合格 # $ 治疗研究者 受试者就诊先后顺序和药品编号顺序逐例发药。 在 “临床试验用药品使用 * $ 试验用药品管理员： 记录表” 中记录试验用药的相关信息， 交待患者有关 用药方法及其他医嘱。 疗效评定研究者作出对有效性 . $ 试验结束后， 及安全性的判定； 治疗研究者作出患者依从性的判 定 （见图 !） 。
* 讨论
临床试验中，进行疗效评判的研究者不参予治
中国临床药理学与治疗学
（ ,N6< D ,96< -N5;T58?9 WN=; ’##’ EKG； ( B）
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相对要小。试验结果表明： 例 ! 最后的疗效评判为 试验组仙露贝滴剂治疗急性鼻窦炎的总有效率在 例 ’ 中对试验组的总有效率评定 "#$ % &#$ 范围； 结果为 &#$ % (#$ 范围。
中国临床药理学与治疗学
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药理试验设计与统计
（南京中医药大学附属医院临床药理室， 南京 摘要
《新药审批办法》 明确要求药品!期临床试验为随机
［<］ 盲法对照临床试验 。
［#］ 标准操作规程 （ &’(） 确定符合纳入标准 ! $ 疗效观察及评定研究者：
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疗的设计方法， 在盲态意义上也是一种盲法设计。 双盲设计是避免临床试验中产生偏倚的重要设计技 巧， 通常的做法是对药品进行包装而达到盲法的目 的。但是， 在无法通过药品包装进行双盲设计时， 根 据 “ /01 三方协调指导原则” “临床试验指导原 23 条 则” 中要求， 采用对研究者的职责隔离等一些措施， 我们认为也不失为是另一种盲法的设计办法。上述 两例临床试验中进行相应的设计后， 负责疗效评定 的研究者均不了解患者的用药情况， 基本处于盲态。 因此， 对疗效的评判相对比较客观。例 ! 中临床试 验尽管对药品包装未作盲法设计， 例 # 临床试验由 于采取了对试验药和对照药进行改名而为单盲设 计， 但是两例均已不是单纯意义的开放或单盲试验 设计。在疗效评定方面， 客观公正性较强， 主观偏因
疗效观察及评 判研究者职责
研究者职责隔离的设计， 是一种对研究者行为 约束的设计方法， 需要研究者自觉行为的配合。和 采用药品包装的盲法设计相比， 本文的设计方法仅 仅是一种补救方法， 如果不采取一定的质控措施， 这 些设计将仅仅是书面的文字而已， 如要真正落实临 床试验方案中的规定， 真正体现药品临床试验中的 规范性， 使疗效的评判做到真正意义上的盲态， 还应 采取相应的质控措施： ! * 临床试验开始前认真进行培训。在临床试验 前的培训中， 除了进行常规的 +,- 培训外， 两例的 临床试验中均特别强调了临床试验方案在临床试验 中的权威性， 向研究者一再申明必须严格遵守， 强调 了两部分研究者各自的研究职责。参加临床观察和 疗效评定的研究者， 不得向受试者询问有关试验用
表#
建立专用的试验用药记录表
$ $ 药临床试验用药记录表
原始病历及相
药品编码 患者姓名 首诊日期： 年 处方： 医嘱： 填写事项 ! $《患者用药记录卡》 《患者服药记录卡》 、 剩余药品以及正在服用的所有药品带来。 # $ 要求患者随访时务必将 （治疗过程中随访记录此处略） 治疗第 % 天 末次随访日期： 年 试验药归还情况： 剩余试验药品： 已归还 !， 未归还 !"请说明原因：遗忘! 遗失 ! 其他： 服用试验药品依从性： 发药量： & &片 剩余归还量： !、 &&片 实际服用量 ’ 发药量 ( 剩余归还量 ’ & & 片 上次发药到本次就诊应该服用的次数 （ & & 次） #、 每次规定服用量&片 应该服用量 ’ 上次发药到本次就诊应该服用的次数 ) 每次规定服用量 ’ & & 片 依从性 ’ （实际服用量 + 应该服用量） *、 ) !,,- ’ 药品管理员签名：
疗效评价工作和药品分配 （治疗） 及管理、 服药依从 中图分类号：;:&: 7 < 文献标识码：= 文 章 编 号： （!""!） %"":#!$"% "<#"+&:#"+ 新药临床试验应力求达到试验结果偏性 （ >/.1） 最小和使精度 （ ?@)8/1/96） 最高。偏性是指临床试验 中任何与设计、 执行、 结果分析与解释等有关的因 素， 导致处理效应的估计值与真值偏离的系统性倾
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中药非双盲设计临床试验的疗效评价方法初探
蒋 萌， 熊宁宁
!%""!:） 难以做到真正意义上的双盲。我们对难以进行双盲 设计的临床试验采用单盲， 即对受试者设盲， 对研究 者不设盲； 少数特殊的药物试验甚至采用开放性试 验设计。此时如何在试验中解决疗效评价的偏倚， 长期以来一直视为难题。根据 “ CDE 临床试验统计 学指导原则”要求， 非双盲试验设计 “进行临床评判 的医务人员应不参与治疗， 而且在评判过程中始终 处于盲态。在单盲或非盲试验中， 应尽最大努力使
药的情况。在对药品管理员进行临床试验前常规的 药品管理培训外， 还专门进行发放药品记录的培训， 计算服药依从性的培训等。同时对药品管理员强调 不得向临床观察研究者通报受试者用药情况。两例 临床试验中， 参加的研究者基本能自觉地执行试验 方案要求， 按照标准操作规程的流程进行试验。 ’ * 设立专门的发药地点。试验用药的发药地点 和患者就诊地点隔离， 客观上有利于研究者的职责 隔离。 . * 基地内部督查。除了常规的申办者负责的监 查外， 进行基地内部的督查。在上述两例临床试验 中， 由专家、 基地管理人员组成的基地督查小组， 对 临床试验的质量， 尤其是疗效评判研究者是否真正 进行盲态评判， 开展了内部的督查， 并对违反临床试 验方案和标准操作规程的研究者采取劝告、 警告或 取消本次临床试验的资格等措施。 在上述两例的临床试验中， 由于采取一定的技 术设计和质控措施， 临床试验最终的疗效评价结果 表明， 两例临床试验的疗效评判， 均较好地避免了研 究者在评定药品临床疗效时带进较大的主观性。因 此， 对于难以进行药品包装双盲设计的试验， 可以通 过采取研究者职责隔离的方法， 并采取严谨的质控 措施， 可以达到或接近双盲设计的试验效果。 参考文献
! 疗效评价方法
! " # 研究者的职责隔离 疗效观察及评定研究者： 由临床主治医师职称以上的医生担任， 其主要职责 为负责纳入病例， 对疗效性指标及安全性指标进行 观察， 并最后作出判断。 治疗研究者： 每个研究中心指定 ! " # 名专门的 试验用药品管理员。其职责仅负责临床试验中药品 管理， 根据随机表对纳入病例分配进入处理组， 开出 处方并发药， 最后进行患者依从性评定等工作。 !"!
中药临床试验常由于中药的剂型、 颜色、 口味及 服法方法的特殊性， 给通过药品包装进行双盲设计 带来困难。即使采取了一些诸如模拟等措施， 依然
!""!#"$#%& 收稿 理学研究。 ()*："!$#&$$$"++ ,-./*： 011233/45 -16 7 89!""!#"&#!’ 修回
蒋萌， 联系作者， 女， 硕士， 副主任医师， 硕士研究生导师， 从事临床药
*4,
中国临床药理学与治疗学
（ 0567 8 0967 :5;<=;>?9 @5A< #,,# BCD； 4 .）
有技术难度。故临床试验设计为单盲。
பைடு நூலகம்
应的病例观察记录表： 在疗效观察及评定研究者记 录时， 不涉及入组病例随机分配的处理组别， 试验药 品的分配 （即处方部分） ， 依从性的判定等内容。 专用试验用药记录表： 两例试验中建立了 “仙露 贝滴剂临床试验用药品使用记录表” 和 “金菊利咽口 含片!期临床试验试验用药记录表” 。在例 # 中， 对 试验药及对照药进行改名， 以达到单盲的目的。记 录表中登记试验用药发放日期、 药物编号、 受试者姓 名、 所给试验药物的名称、 药物的数量及服法、 患者 服药情况、 依从性评定、 药品管理员签字等等内容 （见表 !） 。
主编 * 中药新药临床研究指导原则 （试行） ［ 3］ ’ 郑晓萸， *
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［%］ 已知的偏性来源达到最小” 。我们采取临床观察、
由于中药的剂型、 颜色、 口味及服药方法的特
殊性， 临床试验有时难以采用双盲设计， 因此在疗效 评价时易混入研究者的主观因素， 造成评定结果的 偏倚。本文结合具体实例， 尝试采用一种研究者职 责相互隔离的设计方法， 试图避免研究者主观偏因。 结果表明： 在中药的药品临床试验中， 对于难以实现 双盲设计的试验， 通过本法， 并结合严谨的质控措 施， 可以达到接近双盲试验的结果。 关键词 临床试验； 双盲； 偏性； 疗效评价
! ［ 3］ ，!22@ /,0* 12 34546746859 :;6<86:9=7 >?; 896<6859 4;6597 北京： 中国医药科技出版社， ’##’： " 主编 * 药品临床试验管理规范培训教材 ［ A］ . 郑晓萸， * 北 京： 中国医药科技出版社，’###： @ B " 国家药品监督管理局第 ’ 号令 * 新药审批办法 ［ 3］ ，!222 国家药品监督管理局 * 药品临床试验管理规范 ［ 3］ ， !222
和随机化 （ @.649-/2.B/96） 。盲法是为了控制在临 /6A） 床试验过程中， 以及对结果解释时产生有意或无意 的偏倚， 通常这些偏倚来自于对治疗的了解而影响 对病例的收集和安排、 对病人的态度、 对终点的评 价、 对失访的处理、 对剔除数据的处理等。采用盲法 设计可以防止预先知道采用的何种处理， 以减少产 生偏倚的机会。因此， 国家药品监督管理局颁布的
［%］ 向 。避免偏倚的两个重要设计技巧是盲法 （ >*/64#
性评定工作相互隔离， 试图避免研究者主观偏因， 本 文将就此进行总结。
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临床资料
评价仙露贝滴 ! " ! 实例 ! 以吉诺通胶囊为对照， 剂治疗急性鼻窦炎的非劣效性临床试验。仙露贝滴 剂是由德国 F/969@/8. G->E 制药厂生产的以德国植 物为原料的分泌物化解制剂， 具有分泌物化解作用， 主治急性鼻窦炎。国内难以找到在功用上类似的同 类中药。故选用了进口且功用相近的吉诺通胶囊为 对照药。由于试验药物的包装、 剂型、 服法均较国内 一般的中药相比有很大的特殊性， 其药品的包装采 用了一种特殊的密封式滴数计数包装， 服法上采用 滴数计数方法， 均在国内极为少见； 且由于处方原料 为产地德国的植物， 口味独特， 难以模拟。该药作为 商业性药物已在德国使用 ’" 多年。鉴于该药的种 种特殊性， 临床试验无法采用通过药品包装进行双 盲或双盲双模拟的设计， 亦无法采用单盲设计。临 床试验采用开放性试验设计。 评价金菊利咽 ! " # 实例 # 以银黄含化片为对照， 口含片治疗急性咽炎 （风热证） 的分层区组随机、 单 盲、 多中心平行对照 ! 期临床试验。金菊利咽口含 片具有清热解毒、 疏风利咽的作用。服药方法为含 化。该药剂型比较特殊， 难以找到在功用主治、 外形 均一致的同类对照药。同时由于该药是口含片， 在 口腔内停留时间较长， 目前安慰剂在模拟口味上尚
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临床试验中，进行疗效评判的研究者不参予治
中国临床药理学与治疗学
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$ $ 药临床试验用药记录表
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药品编码 患者姓名 首诊日期： 年 处方： 医嘱： 填写事项 ! $《患者用药记录卡》 《患者服药记录卡》 、 剩余药品以及正在服用的所有药品带来。 # $ 要求患者随访时务必将 （治疗过程中随访记录此处略） 治疗第 % 天 末次随访日期： 年 试验药归还情况： 剩余试验药品： 已归还 !， 未归还 !"请说明原因：遗忘! 遗失 ! 其他： 服用试验药品依从性： 发药量： & &片 剩余归还量： !、 &&片 实际服用量 ’ 发药量 ( 剩余归还量 ’ & & 片 上次发药到本次就诊应该服用的次数 （ & & 次） #、 每次规定服用量&片 应该服用量 ’ 上次发药到本次就诊应该服用的次数 ) 每次规定服用量 ’ & & 片 依从性 ’ （实际服用量 + 应该服用量） *、 ) !,,- ’ 药品管理员签名：
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中药非双盲设计临床试验的疗效评价方法初探
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! 疗效评价方法
! " # 研究者的职责隔离 疗效观察及评定研究者： 由临床主治医师职称以上的医生担任， 其主要职责 为负责纳入病例， 对疗效性指标及安全性指标进行 观察， 并最后作出判断。 治疗研究者： 每个研究中心指定 ! " # 名专门的 试验用药品管理员。其职责仅负责临床试验中药品 管理， 根据随机表对纳入病例分配进入处理组， 开出 处方并发药， 最后进行患者依从性评定等工作。 !"!
中药临床试验常由于中药的剂型、 颜色、 口味及 服法方法的特殊性， 给通过药品包装进行双盲设计 带来困难。即使采取了一些诸如模拟等措施， 依然
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蒋萌， 联系作者， 女， 硕士， 副主任医师， 硕士研究生导师， 从事临床药
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中国临床药理学与治疗学
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有技术难度。故临床试验设计为单盲。
பைடு நூலகம்
应的病例观察记录表： 在疗效观察及评定研究者记 录时， 不涉及入组病例随机分配的处理组别， 试验药 品的分配 （即处方部分） ， 依从性的判定等内容。 专用试验用药记录表： 两例试验中建立了 “仙露 贝滴剂临床试验用药品使用记录表” 和 “金菊利咽口 含片!期临床试验试验用药记录表” 。在例 # 中， 对 试验药及对照药进行改名， 以达到单盲的目的。记 录表中登记试验用药发放日期、 药物编号、 受试者姓 名、 所给试验药物的名称、 药物的数量及服法、 患者 服药情况、 依从性评定、 药品管理员签字等等内容 （见表 !） 。
主编 * 中药新药临床研究指导原则 （试行） ［ 3］ ’ 郑晓萸， *
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［%］ 已知的偏性来源达到最小” 。我们采取临床观察、
由于中药的剂型、 颜色、 口味及服药方法的特
殊性， 临床试验有时难以采用双盲设计， 因此在疗效 评价时易混入研究者的主观因素， 造成评定结果的 偏倚。本文结合具体实例， 尝试采用一种研究者职 责相互隔离的设计方法， 试图避免研究者主观偏因。 结果表明： 在中药的药品临床试验中， 对于难以实现 双盲设计的试验， 通过本法， 并结合严谨的质控措 施， 可以达到接近双盲试验的结果。 关键词 临床试验； 双盲； 偏性； 疗效评价
! ［ 3］ ，!22@ /,0* 12 34546746859 :;6<86:9=7 >?; 896<6859 4;6597 北京： 中国医药科技出版社， ’##’： " 主编 * 药品临床试验管理规范培训教材 ［ A］ . 郑晓萸， * 北 京： 中国医药科技出版社，’###： @ B " 国家药品监督管理局第 ’ 号令 * 新药审批办法 ［ 3］ ，!222 国家药品监督管理局 * 药品临床试验管理规范 ［ 3］ ， !222