线粒体

线粒体功能损伤与胰岛素抵抗

摘要: 胰岛素抵抗在肥胖、代谢综合症、心血管类疾病和2型糖尿病及其并发症等疾病的病理病程中起了重要的作用。近年来，研究发现线粒体功能损伤与胰岛素抵抗有着密切的联系。一些遗传因素、老化现象、ROS 生成的增多、线粒体生物合成降低或一些线粒体相关蛋白变化，都可能损伤线粒体功能，而这些因素也都是诱发胰岛素抵抗的主要诱因。了解线粒体损伤与胰岛素抵抗的关系将为胰岛素抵抗的研究和治疗提供新的思路。该文将从遗传因素、老化、ROS、生物合成、UCP、Sirt3 等可影响线粒体功能的几个方面阐述线粒体功能损伤与胰岛素抵抗的关系，并介绍胰岛素抵抗治疗中与线粒体相关的药物作用机制。

关键词:胰岛素抵抗; 线粒体功能损伤; 2 型糖尿病; 生物合成; 老化; 氧化应激; 解偶联蛋白

胰岛素抵抗( insulin resistance，IR) 是指正常浓度的胰岛素生理效应低于正常，主要表现为胰岛素作用的靶组织( 主要是肝脏、肌肉和脂肪) 对胰岛素作用的敏感性及反应性降低，是导致肥胖、代谢综合症、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病( type 2 diabetes metalles，T2DM) 及其并发症和心血管类疾病的主要因素［1 －2］。近年来，研究发现IR 与一些神经性疾病也有着密切的关系，例如神经退行性疾病、胎儿酒精谱系障碍等。IR 发病机制主要为胰岛素受体前和受体后缺陷，前者主要表现为胰岛素与靶组织受体结合异常，包括胰岛素及其受体相对不足，胰岛素及其受体结构发生改变等，后者主要表现为胰岛素信号通路传导障碍等。目前，越来越多的证据表明线粒体功能损伤和胰岛素抵抗有着密切的关系，并认为线粒体功能损伤是诱发IR 的主要机制之一，本文将从遗传因素、老化、ROS、线粒体生物合成等方面阐述线粒体功能损伤与IR 的关系，并介绍IR 治疗中与线粒体相关的药物作用机制。

1 线粒体功能损伤与IR

线粒体的主要功能是代谢体内的糖脂类物质，产生ATP和热量，平衡机体能量的供需。线粒体功能的损伤以ATP生成量减少为主要特征，会导致机体内能量供需失衡，从而诱发一系列的疾病［2］，比如IR、T2DM 等。线粒体功能损伤的原因有遗传因素和环境因素，前者包括线粒体相关的基因和信号通路发生变化，后者包括体育锻炼、摄食、老化、氧化应激、线粒体生物合成等。

1．1 遗传因素与IR

线粒体内的蛋白是由核基因( nuclearDNA，nDNA) 和线粒体基因( mitochondrial DNA，mtDNA) 共同控制转录表达的，mtDNA 编码了线粒体内13 种蛋白的表达，主要参与线粒体氧化磷酸化( oxidative phosphorylation，OXPHOS) ，线粒体特异的核蛋白体以及部分tRNAs。线粒体的氧化能力取决于OXPHOS 各亚基的表达水平及线粒体的数量和容量，其进行OXPHOS 产生ATP 的同时，伴随着氧自由基( reactive oxygen species，ROS) 的生成。

mtDNA 无组蛋白保护，直接暴露于ROS 中，极易受到ROS 的攻击而受损，引起基因突变，影响线粒体内OXPHOS 蛋白的表达及活性，损伤线粒体的呼吸功能。OXPHOS 蛋白的表达量下降及原于老化或氧化应激引起的线粒体基因突变可能是诱发IR 和其它代谢类疾病的机制之一。研究表明［3］，在糖尿病患者的IR 后代中，肌肉线粒体呼吸链内的复合物活性有所下降。另外发现，mtDNA16189 T －－＞C、4216 T －－＞C、4917A －－＞G 的突变，可以引起禁食状态下的高胰岛素水平及禁食血糖升高［2］; 编码tRNA ( Leu UUR) 的线粒体基因3243A－－＞G 突变，引起了胰岛素分泌受损［; 14577 T －－＞C，NADH 脱氢酶6 上的一个基因突变，引起线粒体复合物I活性和耗氧率分别下降65% 和62%［4］; UCP － 1 基因－3826 A －－＞G 及－112 A －－＞ C 的突变可导致机体葡萄糖耐量异常，引起IR; UCP2 启动子的多态化，减少`了胰岛素的分泌量，是诱发T2DM 的高风险因素。所以，不管是与nDNA 或mtDNA 相关的遗传因素影响的线粒体功能损伤都可能引起胰岛素抵抗及相关的代谢类疾病。

1．2 线粒体生物合成与IR

在IR、肥胖和T2DM 动物模型的肌肉组织内发现线粒体的数量降低，体积减小，线粒体呼吸能力减弱。线粒体呼吸能力的减弱主要是因为线粒体内OXPHOS 蛋白表达量的降低［5］，线粒体生物合成减少。线粒体的生物合成的机制之一是由氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子 1 ( peroxisome proliferator activated receptorgamma coactivator-1，PGC-1) 家族，包括PGC-1α、PGC-1β和PPARC 激发引起的。细胞对能量需求的情况下如细胞生长、缺氧、葡萄糖缺乏或锻炼等，PGC-1 家族转录因子激活，增强线粒体重塑或/和生物合成，恢复细胞内能量平衡。PGC-1α是在研究UCP 的转录调控时被发现的，在肌肉、肝脏和和棕色脂肪组织内大量表达，其表达量随着机体锻炼、寒冷或是饥饿状态，细胞内需要ATP 量增加时进一步增加。PGC-1α不仅调控脂质代谢，还调控线粒体代谢酶基因的表达，促进线粒体生物合成及再生，提高线粒体的密度，改善IR。体外实验表明在PGC-1α高表达的肌细胞内，mtDNA 量和氧耗增加2 倍，而线粒体密度增加50%。转基因动物实验结果表明，PGC-1α过表达，大鼠肌肉组织内OXPHOS 表达量提升，棕榈酸氧化增加，胰岛素敏感性增强，胰岛素介导的葡萄糖摄取增加，ROS 生成降低，炎症信号减少。肝脏内糖原合成增加，胰岛素抑制的肝糖生成减少［6］。PGC-1α作为核转录辅助因子，主要辅助核呼吸因子( nuclear respiratory factor，NRF-1/2) 和PPAR-α/γ的转录调控。NFR-1 主要调控mtDNA 的表达，包括OXPHOS 相关基因和线粒体转录因子A( mitochondrial transcription factor，mtTfam) ，其中mtTfam 在调控mtDNA 表达及线粒体基因组复制中起重要作用。在胰岛素抵抗、T2DM 患者的肌肉组织内PGC-1α表达量明显下降，NRF-1 的表达量在糖尿病的肌肉组织内也明显下降。另外，在胰岛素抵抗的机体内PGC-1α表达量的降低导致了肌肉组织内线粒体的数量明显减少。调控线粒体生物合成的另一个重要的蛋白为单磷酸腺苷激活蛋白激酶( AMP-activated protein kinase，AMPK) 。AMPK 的激活剂AICAR，能通过激活AMPK，调节PGC-1α和NRFs 的活性，促进线粒体的生物合成。另有研究发现，体育锻炼可以激活AMPK，随之PGC-1α被AMPK 直接磷酸化Thr/Ser 而激活，促进线粒体的生物合成，提高线粒体的呼吸功能，改善IR。因此，调控线粒体生物合成及再生，增加线粒体密度，促进mtDNA 转录及线