前列腺癌治疗研究进展

前列腺癌治疗研究进展

作者：郭文

来源：《上海医药》2011年第01期

中图分类号：R983

文献标识码：A

文章编号：1006－1533(2011)01－0023－02

前列腺癌在男性的致死性癌症中居第二位。由于前列腺癌的绝对发病率会随着年龄的增大呈线性增加，老年人患病的几率非常大。近年来，社会老龄化现象又在日趋严重，因此，庞大且持续增长的患者群使得前列腺癌治疗领域颇具开发潜力。尽管有着如此巨大的市场需求，但由于前列腺是一个非常特殊的人体组织，常规的抗癌化疗药物很难渗入其内部并发挥疗效，这对治疗造成了极大的困难，也导致到目前为止，有效的治疗药物寥寥无几。因此，如何开发有效的治疗药物刻不容缓。近来，美国丹德里昂公司(Dendreon)获批的前列腺癌疫苗Provenge和美国安进公司(Amgen)的单克隆抗体Prolia由于独具特色的治疗优势从而成为倍受瞩目的焦点，给前列腺癌治疗带来新的希望和曙光。

1流行病学

如今，前列腺癌已快速上升为全球性的疾病。尽管该疾病的发病率曾经仅在欧美发达国家较高、在亚洲和拉丁美洲等发展中国家较低，但随着亚洲及拉美国家社会经济的飞速发展、人民生活水平的不断提高以及饮食结构的逐渐欧化，使得这些国家前列腺癌的发病率在过去几年里亦在急剧增高。

据世界卫生组织公布的最新统计资料，仅中国、印度和日本这三个远东主要经济大国，每年新增的前列腺癌患者总数就有数百万之众，再加上欧美和拉丁美洲的前列腺癌患者，估计全球前列腺癌患者总数将超过1000万人。另据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的统计数据显示，2009年在美国新诊断出罹患前列腺癌的患者约为19.2万例，且其中约2.7万患者因该疾病而死亡。

前列腺癌有效治疗药物较少，这是因为：治疗前列腺癌主要考虑患者的年龄以及健康状态和疾病恶化率。生长缓慢的肿瘤可以通过持续观察，早期的肿瘤可以通过根治性前列腺切除术合并辅助放射来治疗；而对于晚期患者来说，激素治疗则是一线疗法。当发生去势治疗失败或者采用传统的激素治疗方法失败时，则只能采用化疗的方法。由于前列腺是一个非常特殊的人体组织，其外面包裹着一层坚韧的脂膜，使得药物分子很难渗入到前列腺组织内部，这就为前列腺癌的治疗带来极大困难，常用的抗癌化疗药物对其根本无效，而手术治疗也存在伤及尿道组织的缺陷。因此，开发有效的药物来降低前列腺癌刻不容缓。

2Pmvenge

Provenge(sipuleucel-T)是采用抗原传递盒(Antigen Delivery Cassette)技术开发的一种肿瘤免疫治疗药物。该产品由位于美国西雅图的丹德里昂公司研制开发，在获得快通道审批资格后，于2010年4月通过了FDA审批，作为一线治疗药物用于无症状或症状极轻微的转移性、去势治疗无效的(激素难治性)前列腺癌(CRPC)患者的治疗。FDA的这项批复成为了晚期前列腺癌患者的福音，使其在当前有效的治疗药物中新添了一种治疗选择。同时，Provenge成为首个在美国被批准的治疗性疫苗，从而开启了人类癌症免疫治疗的新时代。

与传统意义上的疫苗不同，Provenge为一种新型的自体源性细胞免疫治疗药，主要通过刺激和调动患者自身免疫系统来对抗前列腺癌。Provenge由自体外周血单核细胞构成，其中包括在与重组抗原前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)培养时已被激活的抗原表达细胞，PAP在近95％的前列腺癌细胞中都有表达。该疫苗与辅助粒细胞巨噬细胞集落刺激因子一起给药，注射时，PAP激活的树突细胞将T细胞激活，从而识别靶标抗原并杀死前列腺癌细胞。

在2010年的美国泌尿协会年会中，丹德里昂公司公布了关于Provenge的Ⅲ期枢纽性临床研究的安全性数据。一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，纳入512名激素治疗无效的转移性前列腺癌患者，用于评价Provenge的疗效。结果显示，接受Provenge治疗的患者的中位生存期为25.8个月，而与之相对照的未接受该药治疗患者的中位生存期则仅21.7个月。研究中，几乎所有接受Provenge治疗的患者都曾发生过某种不良反应。已报告的常见不良反应包括寒战、疲劳、发热、背痛、恶心、关节痛和头痛。大部分不良反应为轻度或中度。在大约1／4接受Provenge治疗的患者中已报告的严重不良反应包括急性输注反应和中风。在Provenge组中3.5％的患者被观察到有心脑血管事件发生，包括出血性和局部缺血性中风，而对照组为2.6％。为了满足FDA的药品售后监测要求，Dendreon将继续招募1500名患者，开展4项临床试验，以进一步检测该产品的安全性。

3单克隆抗体Prolia

前列腺癌患者在接受治疗时可并发骨流失和骨相关事件，骨相关事件包括骨裂、放疗和手术引起的骨骼和脊髓压迫，其中任何一事件与转移并发都会使前列腺癌患者的一年死亡率增加6，6倍，虽然静脉注射双磷酸盐可以有效降低骨相关事件，但是只有29％的前列腺癌患者和转移性骨疾病的患者使用双磷酸盐。

作为首个和唯一获批的特异性靶向RANK配体的药物，Prolia(denosumab)因为其独特的作用机制而受到了广泛的关注。该产品为全人单克隆抗体，由美国安进公司研制开发，于2010年5月28日获得了欧盟委员会批准，主要用于绝经后妇女骨质疏松症以及前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的治疗，以降低患者骨折的风险。但在美国，现阶段该产品只被批准用于治疗骨质疏松症，而其对于转移性前列腺癌患者并发的骨流失症的适应证暂时还未得到批准。

Prolia的新药申请包含6项Ⅲ期临床研究数据。其中两项关键性Ⅲ期研究评价了该产品在骨质疏松症和前列腺癌患者中降低骨折风险的疗效。结果显示，每六个月给予本品60mg皮下注射，可降低患者骨折发生的几率。而全部6项研究亦表明，该产品能增加所有检测骨骼部位的骨密度。

尽管在现阶段，Prolia用于治疗绝经后妇女骨质疏松症以及前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的上市申请正在多个国家接受当地药监部门的审批，但是在前列腺癌治疗领域巨大的发展潜力和亟待填补的市场空间双重作用下，一旦其用于前列腺癌患者激素抑制相关骨丢失的适应证获得广泛许可被允许添加到治疗用途中，该适应证将有望成为Prolia的巨大市场潜能。

4结语