药剂科讲座
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• 精神科用药去甲替林，大多数抑郁症病人(约 90%)每天服用75 ~ 150 mg，可以达到治疗血药浓 度(200 ~ 600 nmol/L)。
• 对于PMs，每天服用75 mg，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应 的症状，将剂量减为每天10 ~ 20 mg，病人不但 获得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反 应。
• 对PMs来说，更易发生由于安定血药浓度过高引 发的副作用，如镇静作用延长，甚至意识丧失。
• 亚洲人CYP2C19突变等位基因频率高于欧洲人， 相应PMs也较多，所以使用安定类药物时要注意 剂量的调整。
CASE 2
• 研究证实奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态性存 在着明显相关性。
EM: Extensive Metabolizer; PM: Poor Metabolizer.
• 突变型纯合子病人，对某些药物如地西泮、普萘洛尔和阿米替林，以 及质子泵抑制剂奥美拉唑等更敏感。
CASE 1
• 以安定为例，CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度 半衰期(84小时)比CYP2C19*1纯合子(20小时)长4 倍多，比突变杂合子(64小时)长1.3倍。
• 药效学：药效学研究主要指对药物药理作用的观 测和作用机理的探讨。
药物反应个体差异原因
环境因素； 遗传因素*；
药物代谢酶 药物转运体 药物作用受体或靶点
PART ONE
药物代谢酶
• 药物代谢酶：
• 1、酶是由活细胞产生的生物催化剂，本质为蛋白 质，具有高度专一性和高效的催化作用。
氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
Tab 3-2. Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiome rs after a single oral dose (400 mg) before and after pretreatment with fluoxetine (20 mg/day) for 10 days in 9 healthy Chinese volounteers (mean values SD)
催化药物达80多种，包括β-受体阻滞剂、抗心 律失常药及中枢神经系统药物如可待因、氟伏 沙明、帕罗西汀、利醅酮、文拉法新、西酞普 兰、舍曲林、氟西丁等的生物转化。
CYP2D6 （二）
CYP2D6基因多态性： 50多处突变； 70多个等位基因，
PM (poor metabolizer)； IM (intermediate metabolizer)； EM (extensive metabolizer)； UEM (Ultra-extensive metabolizer)
• 遗传多态性： SNP，Haplotype，Diplotype, ect.
药物代wenku.baidu.com酶（二）
• CYP450同工酶； • N一乙酰基转移酶(NAT)； • 硫嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)； • 酯酶(esterase)； • 醇脱氢酶(ADH)等。
药物代谢酶（三）
• CYP450广泛存在于生物体内，已知CYP450基因家族有4 千种以上，参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据 CYP450基因编码蛋白质的相似程度，可分为不同亚家族 ；
• 具有CYP2C19*2和2C19*3变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较 高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。
CASE 2
• 研究表明以奥美拉唑(20 mg/日，6 ~ 8周)和阿莫西林(2000 mg/日，2 周)联合治疗胃和十二指肠溃疡：
CYP2C19 突变纯合子的治愈率(100%)； CYP2C19野生型纯合子的治愈率为29%；杂合子为60%； • 个体对药物的代谢存在基因剂量效应。
药物反应个体差异 的遗传背景
雷艳青
内容提要
背景 现状 小结
背景
药物疗效和不良反应的个体差异
临床药物治疗过程中的普通现象， 困扰临床医生和患者的主要难题之一
药物反应个体差异体现在
药动学 药效学
• 药动学：药理学的一个分支学科， 全名是药物代 谢动力学 。主要研究机体对药物的处置的动态变 化。 包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排 泄的过程。
CYP2D6 （三）
不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异: 白种人PM 发生率为5％-10％，中国人小于 1％。
相反，中国人却存在着约36％酶活性下降的中速代 谢者(IM)，
其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，该等位基因频率在中国人中间高达58%
CASE 1
• UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓 度非常低，每天需服用300 ~ 500 mg或更大剂量 才能获得同样治疗效果
CASE 2
• 抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀,这些药物治疗指数相对较大，单剂使用 不良反应少见。
• 然而，由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂，当与其他由CYP2D6代 谢的药物(例如：普罗帕酮)联合使用时，会使患者由EM的基因型转 变成PM表型，从而会产生不良反应。
CASE 3
消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中 CYP2C19强代谢者（EM）占较高比例，而在 治疗效果较好的患者中强代谢者所占比例极少。
对消化性溃疡治疗效果不佳的患者，可以根据 其CYP2C19基因型来选择治疗药物的种类和调 整药量。
CYP2D6 （一）
CYP2D6 ： 又 称 异 喹 胍 羟 化 酶 , 仅 占 肝 脏 总 CYP450的1%~2%。
• 参与生物转化的主要是CYP1、CYP2和CYP3亚家族。其 中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4/5与体内药物代谢尤为密切相关，其中 CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9等的基因多态性与药物个 体反应差异有很大关联。
CYP2C19
• CYP2C19在中国人群中呈两态：
• 2、药物代谢酶：可以引起药物代谢活性变化，从 而改变药物血中浓度，乃至影响药物的药理作用 的催化酶。它是药物治疗、药物间相互作用以及 个体化最佳治疗方面的重要酶。
药物代谢酶（一）
• 早在20世纪50年代Wemek即已提出：药物代谢酶的遗传多态性 (genetic polymorphisms)与治疗药物的药效相关。
• 对于PMs，每天服用75 mg，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应 的症状，将剂量减为每天10 ~ 20 mg，病人不但 获得良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反 应。
• 对PMs来说，更易发生由于安定血药浓度过高引 发的副作用，如镇静作用延长，甚至意识丧失。
• 亚洲人CYP2C19突变等位基因频率高于欧洲人， 相应PMs也较多，所以使用安定类药物时要注意 剂量的调整。
CASE 2
• 研究证实奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态性存 在着明显相关性。
EM: Extensive Metabolizer; PM: Poor Metabolizer.
• 突变型纯合子病人，对某些药物如地西泮、普萘洛尔和阿米替林，以 及质子泵抑制剂奥美拉唑等更敏感。
CASE 1
• 以安定为例，CYP2C19*2纯合子(PMs)血药浓度 半衰期(84小时)比CYP2C19*1纯合子(20小时)长4 倍多，比突变杂合子(64小时)长1.3倍。
• 药效学：药效学研究主要指对药物药理作用的观 测和作用机理的探讨。
药物反应个体差异原因
环境因素； 遗传因素*；
药物代谢酶 药物转运体 药物作用受体或靶点
PART ONE
药物代谢酶
• 药物代谢酶：
• 1、酶是由活细胞产生的生物催化剂，本质为蛋白 质，具有高度专一性和高效的催化作用。
氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
Tab 3-2. Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiome rs after a single oral dose (400 mg) before and after pretreatment with fluoxetine (20 mg/day) for 10 days in 9 healthy Chinese volounteers (mean values SD)
催化药物达80多种，包括β-受体阻滞剂、抗心 律失常药及中枢神经系统药物如可待因、氟伏 沙明、帕罗西汀、利醅酮、文拉法新、西酞普 兰、舍曲林、氟西丁等的生物转化。
CYP2D6 （二）
CYP2D6基因多态性： 50多处突变； 70多个等位基因，
PM (poor metabolizer)； IM (intermediate metabolizer)； EM (extensive metabolizer)； UEM (Ultra-extensive metabolizer)
• 遗传多态性： SNP，Haplotype，Diplotype, ect.
药物代wenku.baidu.com酶（二）
• CYP450同工酶； • N一乙酰基转移酶(NAT)； • 硫嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)； • 酯酶(esterase)； • 醇脱氢酶(ADH)等。
药物代谢酶（三）
• CYP450广泛存在于生物体内，已知CYP450基因家族有4 千种以上，参与多种药物和外源性化合物的代谢。根据 CYP450基因编码蛋白质的相似程度，可分为不同亚家族 ；
• 具有CYP2C19*2和2C19*3变异的病人，其奥美拉唑的血浆浓度较 高，药理作用较强(表现为血浆胃泌素浓度下降)。
CASE 2
• 研究表明以奥美拉唑(20 mg/日，6 ~ 8周)和阿莫西林(2000 mg/日，2 周)联合治疗胃和十二指肠溃疡：
CYP2C19 突变纯合子的治愈率(100%)； CYP2C19野生型纯合子的治愈率为29%；杂合子为60%； • 个体对药物的代谢存在基因剂量效应。
药物反应个体差异 的遗传背景
雷艳青
内容提要
背景 现状 小结
背景
药物疗效和不良反应的个体差异
临床药物治疗过程中的普通现象， 困扰临床医生和患者的主要难题之一
药物反应个体差异体现在
药动学 药效学
• 药动学：药理学的一个分支学科， 全名是药物代 谢动力学 。主要研究机体对药物的处置的动态变 化。 包括药物在机体内的吸收、分布、代谢及排 泄的过程。
CYP2D6 （三）
不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异: 白种人PM 发生率为5％-10％，中国人小于 1％。
相反，中国人却存在着约36％酶活性下降的中速代 谢者(IM)，
其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，该等位基因频率在中国人中间高达58%
CASE 1
• UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓 度非常低，每天需服用300 ~ 500 mg或更大剂量 才能获得同样治疗效果
CASE 2
• 抗抑郁药帕罗西汀和氟西汀,这些药物治疗指数相对较大，单剂使用 不良反应少见。
• 然而，由于它们还是CYP2D6竞争性抑制剂，当与其他由CYP2D6代 谢的药物(例如：普罗帕酮)联合使用时，会使患者由EM的基因型转 变成PM表型，从而会产生不良反应。
CASE 3
消化性溃疡临床治疗效果不佳的患者中 CYP2C19强代谢者（EM）占较高比例，而在 治疗效果较好的患者中强代谢者所占比例极少。
对消化性溃疡治疗效果不佳的患者，可以根据 其CYP2C19基因型来选择治疗药物的种类和调 整药量。
CYP2D6 （一）
CYP2D6 ： 又 称 异 喹 胍 羟 化 酶 , 仅 占 肝 脏 总 CYP450的1%~2%。
• 参与生物转化的主要是CYP1、CYP2和CYP3亚家族。其 中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和CYP3A4/5与体内药物代谢尤为密切相关，其中 CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9等的基因多态性与药物个 体反应差异有很大关联。
CYP2C19
• CYP2C19在中国人群中呈两态：
• 2、药物代谢酶：可以引起药物代谢活性变化，从 而改变药物血中浓度，乃至影响药物的药理作用 的催化酶。它是药物治疗、药物间相互作用以及 个体化最佳治疗方面的重要酶。
药物代谢酶（一）
• 早在20世纪50年代Wemek即已提出：药物代谢酶的遗传多态性 (genetic polymorphisms)与治疗药物的药效相关。