无菌药品质量管理.

无菌生产影响因素控制
SOP与工艺：
产品浓度与装量 包装材料（容器、胶塞） 冻干机装量与装载方式（批次量固定） 冻干机的性能（漏油故障） 冻干曲线（涵盖冻干参数，关注共熔点） 冻干机的清洁与灭菌 制品进出柜方式（自动进出柜控制的利用） 使用气体的处理方式 关键的工艺参数范围，应分别记录开始和终止时间 （例配料反应时间等）
冻干产品 无菌保证
异常状 况处理
校验 预防性维护 再验证 变更控制
无菌生产影响因素主要包括：
SOP与工艺管理
人员管理
物料、物品、器具管理 设备、设施管理（包括工艺用水、气等） 消毒剂管理
清洁、清洗等管理
无菌生产影响因素控制
SOP与工艺：
内容应详细描述，可操作性强（特别是无菌操作、清洗清洁、生产 工艺描述） 生产过程中最大限度控制微生物和内毒素的引入（原料、料液微生 物负载的控制，各种直接接触药品的包材、器具清洗效果的评估等） 应由控制异物引入的措施（记录材质、更衣后外表面检查、更衣间 检查） 生产操作应在相应的洁净级别完成 工艺验证（包括培养基模拟灌装、灭菌工艺控制） 生产时限（应经过验证确认） 产品密封性检查（微生物挑战试验、仪器检测真空度） 防尘措施（分装、压盖的扑尘设备的利用） 清洁卫生管理（清洁方式、清洁溶剂等）
清洗效果：化学（氯化钠）、微粒（聚苯乙烯粒子）、 内毒素
无菌生产影响因素控制
物品、器具（包括环境监测平皿）：
进入无菌室的传递（气闸、灭菌设备） 熏蒸、灭菌（装载方式经过验证，SOP 规定 照片、示意图、文字说明相结合） 存放（效期、密闭或层流保护） 转移（密封或层流、呼吸袋的使用） 使用（完好性检查、状态的确认）
总图
局部图
个大胶塞 个胶圈
示意图
1 2
个铝盖 个小胶塞
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无菌生产影响因素控制
设备（包括灭菌设备、冻干机、分装机等）： 验证状态
在线或离线清洗灭菌情况 真空泄漏率检测及频率 日常指示探头的布点位置 设备外观质量 设备传送带跨级别 （压盖A/B级） 设备自动密闭控制系统 （手套箱的使用等） 辅助设备（呼吸器）： 灭菌、检漏
无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度
无菌药品生产管理原则
2010版GMP附录1中： 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应 当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生 产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上 述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其 它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成 品检验（包括无菌检查）。
2011.11.03
2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原 料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序 采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
பைடு நூலகம்
无菌药品特性
无菌药品：一般指没有活体微生物存在的药品
无菌生产影响因素控制
物料（包括内包材）：
物料质量的控制：供应商审计（包括外包装的 要求）、包装完好性检查（包括密封性）、取样 、检验与贮存等 进入洁净区物料的控制：消毒或灭菌 洁净区物料：数量的控制、物料的转移（密封、 层流）、物料的存放位置、效期规定等 清洗灭菌（清洗灭菌效果、处理参数、灭菌装载 方式等） 剩余物料的处理（胶塞等）
无菌药品剂型分类：
无菌药 品
无菌注射剂
液态 固态
其他制剂
膏剂、眼用制剂、鼻用制剂、 用于烧伤和严重创伤的气雾剂、 喷雾剂、搽剂、洗剂与涂膜剂
无菌原料药
可最终 灭菌
不可最 终灭菌
以冻干制剂为例： 生产工艺流程
清洗容器（安瓿、 玻璃瓶、胶塞等）
清洗、灭菌、干燥
配料
过滤
滤器清洗、灭菌、检漏
灌装、加塞、装箱 、冻干
无菌生产影响因素控制
过滤系统：
滤芯供应商选择 滤芯材质选择（与注册资料一致） 滤芯相容性试验（包括吸附试验） 滤芯微生物挑战试验 滤芯完整性检测 滤器系统的在线或离线清洗灭菌、 安装（防止二次污染） 过滤器安防的位置要求 滤芯使用次数的确认（最后一级 建议一次使用，除非经过验证） 滤芯的保存方式 滤芯的更换记录（QA确认）
无菌生产影响因素控制
规范的无菌操作包括，但不限于：
当一个表面被消毒剂消毒了，不要擦它，让它自然凉干 更衣前后应有有效的防交叉污染的措施 不允许没有经过手部消毒，就从B级进入A级的任何操作） 不允许有疾病或外伤的人员进入无菌区 不允许过多的活动 不允许过多的讲话 不允许摸脸、无菌服、周围设备及其它人员 不允许斜靠在墙上、柜子或设备上 不允许开着门 不允许消毒剂滴到敞口的产品上 不允许从地上捡东西 不允许人员身体一部分穿过/遮盖敞口的产品和其它无菌的物品等 当离开无菌室的时候，不允许将废弃物（如袋子等）放在产品上
培训
洁净区 数量
监测
无菌生产影响因素控制
进入洁净区人员更衣确认：
取样点如下： 1. 头部 2. 眼罩 3. 胸部 4. 肘部 5.腰部 6.双手十指 7. 膝部
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2
6
7
频率： 1. 初次进入者必须 经过3次确认合格才 可以进入无菌区 2. 试验不合格者， 需重复培训后再试验 3.每天对无菌服、手 套进行抽检
压塞、出箱
注 射 用 水
铝盖清洗灭菌干燥
压盖、目检、检验
原 料
辅 料
各个操作均在相应 的洁净级别中完成
标签、外包装材料
包装
分析无菌药品生产 质量影响因素
菌 种
OOS
取样 人 物 员 料
灭菌前微 生物监测 料液贮 存期限 过滤系 统 人员、环 境控制
二次 污染 内包材清洗灭菌效果 包装密封性 控制 方法
无菌生产影响因素控制
无菌操作
卫生
人员（包括维修人员）：
培训（微生物、无菌操作、特殊防护 知识、卫生等） 体检（传染病、灯检人员视力等） 进入洁净区人员数量的控制（经验证） 进入洁净区人员资质的确认（关键人 员必须参加模拟灌装） 规范的无菌操作 严格的更衣程序 人员着装微生物检测（包括手套） 外来人员控制（官方或客户审计人员、 严禁设备厂家检修人员和参观人员进入） 人 员