布拉氏酵母菌在儿科临床应用

，称之为宿主内部的“微生物器官（microbial organ）”，认为肠道菌群是
一个新的人体生理学系统 • 肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能： ① 防御感染与增强肠道屏障功能 ② 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫应答调节 ③ 参与营养吸收及代谢 ④参与人体衰老过程 ⑤ 参与肿瘤的发生与发展
正常菌群研究进入基因时代
经粪便排出（停药后药物清除时间：5天）
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作用机理
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肠腔内作用: 抗毒素作用
布拉氏酵母菌 120 kDa糖蛋白 63 kDa蛋白磷酸酶 54 kDa糖蛋白
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布拉氏酵母菌抑制引起水份分泌的毒素
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肠腔内作用: 抗菌效果
布拉氏酵母菌 保持上皮细胞间紧密连接 布拉氏酵母菌
全球第一的益生菌
全球销量第一 (IMS data 2010) 1、全球平均年销售量约6.6亿盒
2、累计销售量接近300亿盒
全球覆盖率最广：使用国家超过100个 应用时间最久：迄今已有50年 服用的患者人数最多
全球第一的益生菌
循证医学证据第一
1、50多个临床研究，90多个药学研究 2、300 多种期刊,11项meta分析研究 3、国际权威学术机构推荐 （欧洲ESPGHAN/ⅡB级推荐、伊比利亚拉美（Iberic-American）、英国NICE推荐）
芽孢杆菌和布拉氏酵母菌
• 益生原(元)（Prebiotics): 能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益 菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物质。目前主要指非
消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（
GOS）、大豆低聚糖、乳果糖等 • 合生原(元)（Synbiotics): 益生菌与益生元的复合制剂
微生态制剂的出现是微生态学理论在临床实践中应用的最直接体现，联
系基础与临床的重要桥梁，推动了微生态学的发展和普及
益生菌药物特点
• 菌株（ strain ）特异性 • 剂量依赖性与剂量的标识
• 体内过程（药代动力学）
• 药理学（作用机制）
• 疗效评定
益生菌作用的菌株特异性
• 菌株（strain）是指由不同来源分离的同一种、同一亚种
布拉氏酵母菌在儿科临床应用
微生态学（Microecology）--概念
• 研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新 兴的生命科学分支 • 是“微观生态学”，与宏观生态学相对应 • 传统的医学微生物学主要研究病原微生物，从病理学角度 认识微生物对机体的致病作用 • 微生态学主要研究正常微生物群,从生理学、生态学角度 研究和认识微生物与机体的关系
肠道菌群的生理功能
• • • 肠道菌群与宿主处于共生的状态,是进化的结果 宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免 疫反应（免疫耐受状态） 肠道菌群已经成为人体的不可分割部分， 与宿主细胞之间不断地进行信息 交流， 调控重要化学物质转化以及通过自我复制来维持和修复自身的稳定
• 随着人类基因组计划(HGP)完成以后， 2007年正式启动人体微生物组计划
(Human Microbiome Project,HMP)
• 微生物组又称宏基因组或元基因组（Metagenome），是指生境中全部微 小生物遗传物质的总和，目前主要指环境样品中的细菌和真菌的基因组
总和
• 肠道宏基因组编码的基因是人体自身基因数目的50-100倍，是人体的第 二个基因组，人类基因组与微生物组共同作用，影响人体的免疫、营养
肠腔 肠腔 2 3
病原体破坏 紧密连接
通过细胞壁甘露聚糖直接吸附病原菌， 减少对肠黏膜的侵袭
TJ
MLCK pMLC
1
MLC
布拉氏酵母菌
MLC: Myosin light chain, TJ: Tight junction, MLCK: Myosin Light Chain Kinase, pMLC: phosphorylated MLC
或同一型的细菌，也称为该菌的不同菌株，如青春型双歧
杆菌DM8504株等 • 益生菌药物的最大特点是其作用和疗效具有菌株特异性, 某些特定的益生菌菌株具有的作用并不代表所有该种或该 属的益生菌均具有这一作用
• 有的实验显示, 同一菌种不同菌株的作用差别很大，甚至
可能出现相反的作用
益生菌作用的剂量依赖性
益生菌的分类-酪酸梭菌(Clostridium butyricum)
• 酪酸梭状芽孢杆菌(Clostridium butyricum，简称酪酸梭菌)最大特点是 主要代谢终产物为丁酸，也称为酪酸。 • 酪酸梭菌是人的正常肠道菌群 • 1933年，日本千叶医学院卫生学系的宫入近治(Miyairi)博士报道了从 粪便中分离得到的酪酸梭菌，所以也称为宫入菌(C.butyricum MIYAIRI 588)。1944年日本首次上市酪酸梭菌制剂进入临床应用 • 2004年我国研制的酪酸梭菌（C.butyricum DF 96101 或CGMCC0313.1菌 株）上市
• 肠道菌群移位及其相关疾病
• 肠道菌群建立延迟相关疾病
坏死性小肠结肠炎
过敏性疾病及自身免疫疾病
• 肠道菌群与炎症性肠病 • 肠道菌群与肝胆疾病及黄疸
• 肠道菌群与代谢疾病（肥胖、糖尿病）
微生态制剂-概念
• 益生菌（Probiotics): 指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用 的活的微生物。常用菌种有双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、
布拉氏酵母菌的冻干法
• 定义: 在冷冻状态下从活细胞中提取水分 的过程（从固态直接到气态，无熔 化过程） • 优点:
保持了酵母的显微结构 保持药理性质 保持活性 非常高的可逆性 (快速复苏)
干
水分子
固液分界 冷却器
湿
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
加热架
药代动力学
给药
分布
口服摄入
活体通过胃肠道，不定植
代谢
排泌
不被吸收，保持活性（＞3天）
和代谢过程
• 人类是一个超级生物体(superorganism),由细菌和人体细胞共同组成，这 对许多人类疾病的临床诊断和治疗有深远的意义
• 微生物组被2010年《自然》杂志预测为未来十年科学的走向之一
肠道菌群与疾病
• 肠道菌群失调及其相关疾病
肠道菌群失调症 肠道菌群失调与腹泻病 肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病 肠道菌群失调与肠易激综合征（IBS）
• 各种产品和所使用的菌株不同，其发挥作用的剂量存在很大的差别，有
的产品低剂量即可发挥作用而另外的产品则需要较高的剂量，例如婴儿 双歧杆菌在每天1亿剂量时即可以缓解肠预激综合征（IBS）的症状，
VSL#3（一种混合制剂）则需要每天3-4.5亿
• 实际上，不可能制定统一的益生菌剂量标准，治疗所需的剂量只能依靠 临床研究确定
• 真菌制剂：布拉氏酵母菌 • 单一菌株制剂和多种菌株的混合制剂，如三联、四 联制剂等
益生菌的分类-双歧杆菌（Bifidobacterium）
• 1899年由法国儿科医生蒂萨（Tisser H）发现，是发现最早的生理性细
菌
• 人类和动物肠道内正常菌群的主要成员之一， 普遍认为，双歧杆菌属 是体内不致病的无毒无害的最重要的生理性细菌
益生菌的分类-布拉氏酵母菌
• 酵母菌（yeast）是人类应用得最早的微生物，已经广泛地应用于面包和 食品发酵、酿酒等 • 作为益生菌药物使用的菌株目前仅有布拉氏酵母菌，国内临床上已经使 用的酵母片是啤酒酵母菌的干燥菌体，为死菌，不属于益生菌的范畴 • 布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii） 是1923年由法国科学家Henri Boulard从印度尼西亚的荔枝和山竹中分离到的一种非致病的酵母菌
维持1周左右
• 吸收和移位：一般认为胃肠道是益生菌作用的活性部位，不会出现胃肠 道消化、吸收而造成移位，但应该注意的是，在机体免疫功能严重受损
的情况下，益生菌菌株有可能移位至肠道以外，引起系统感染
益生菌的分类
• 细菌制剂：
原籍菌制剂（双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、链球菌、肠球菌）
共生菌制剂（蜡样芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌）
• 体外研究和临床实验证实，益生菌要具备足够剂量才能够发挥作用，益 生菌药物剂量不同，其效果有明显的差异 • 与化学药物的剂量标识不同，益生菌药物的剂量是以每个包装（片、袋 ）含有的细菌菌落数（colony forming units，CFU），即活菌的数量来标 识的，一般在1-10亿CFU /包装
• 肠道菌群--目前人体微生态学研究及关注的核心
肠道菌群的分布和构成
Tiihonen K, Ouwehand AC, Rautonen N. Human intestinal microbiota and healthy ageing. Ageing Res Rev. 2010 ;9(2):107-16
• 作用特点：芽孢，对抗生素不敏感，稳定
益生菌的分类-蜡样芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌
• 1981年大连医科大学康白教授首先使用蜡样芽孢杆菌（菌
株 DM423）研制成新型益生菌制剂-促菌生
• 1986年解放军203医院吴铁林从正常待产妇女的阴道拭子 分离培养出1 株无毒革兰氏阳性需氧芽孢杆菌，经中国科 学院微生物研究所鉴定为地衣芽孢杆菌 (Bacillus licheniformis)，即菌株BL20386 • 作用特点：需氧性芽孢杆菌，生物耗氧，生物拮抗等作用
1. Dahan S et al. Infection and Immunity 2003;71(2):766-773, 2. Gedek BR et al. Mycoses 1999;42(4):261-264.
益生菌的药物代谢动力学
• 清除和排泄：由两个环节组成，第一是消灭，细菌细胞的死亡很大程度 依赖于胃肠道微生态的组成，酶、灭活剂（胆盐）、上消化道的胃酸攻 击、抗生素和抗真菌药物的应用、益生原的应用以及药物的剂量等。第
二个是排泄，即通过粪便排出体外，粪便中回收率是从粪便中回收的活
细菌的数量部分 • 目前认为，摄入的益生菌菌株不可能永久定植于人类和动物肠道，一般
• 乳酸细菌（Lactic Acid Bacteria, LAB）是一类能利用可发酵糖（主要指 葡萄糖）主要产生乳酸的细菌通称，23个属，乳杆菌属(Lactobacillus) 、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus) • 乳杆菌是人类正常肠道菌群之一，特别是在小肠。 • 乳杆菌属有30余个种类，用于益生菌的菌种主要有嗜酸乳杆菌 (L.acidophilus)，干酪乳杆菌(L.casei)，鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus）, 植物乳杆菌（L.plantarum）,罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）, 保加利亚乳杆 菌(L.bulgaricus)等
益生菌的药物代谢动力学
• 益生菌的药物代谢动力学遵循与其他药物相同的原则
，但其研究仍处在初始阶段 • 活的微生物，具有自我繁殖的能力，因此要考虑所使 用的益生菌菌株在胃肠道中的定植、存活和自我繁殖 的能力受许多因素的影响，如是否能耐受胃酸和胆汁
的灭活，对胃肠道中抗生素浓度的敏感性等
• 药物的作用部位基本全部在胃肠道，尤其结肠，因此 使用途径一般是口服，或灌肠
布拉氏酵母菌-亿活（Bioflor）-特点
• 体积大，稳定性好
• 属于超高温酵母菌, 耐酸、耐胆汁、耐碱等, 在体内37度左 右能生长繁殖,存活率高
• 对抗生素天然耐药，可以和抗生素同时使用 • 临床应用60余年，100多个国家使用 • 循证医学证据充分：效果确切、安全
• 作用机制和药代动力学研究比较明确
• 人类对微生物与机体关系认识的理念上的转变
人体微生态学
• 人体有胃肠道、口腔、泌尿生殖道、皮肤和呼吸道五大微生
态系统
• 胃肠道微生态对人体最重要，研究最早、最多 • 肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量 巨大（1014）、多样化（400-1150种）、复杂性和动态性的 特点，构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora）
• 有30余个种类，研究和应用比较多的种类包括短双歧杆菌（B breve）,
婴儿双歧杆菌（B infantis）,分叉双歧杆菌（B bifidum, B animalis，B lactis）,长双歧杆菌（B longum）和青春型双歧杆菌（B adolescentis）
益生菌的分类-乳杆菌(Lactobacillus)