利伐沙班的研发与临床应用

(μg/m
300 250
度 200
浓
药 150 血
妥 瑞
100
拜 50
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
0 0 4 8 12 16 20 24
时间 (小时 )
0 0 4 8 12 16 20 24
时间 (小时)
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
250
L) 200
(μg/m 度
150
浓
浆 血
100
妥
瑞 50 拜
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
350
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
L) 轻度肾功能损害 (CrCL 50 –79 ml/min)
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
为患者提供更好的抗凝治疗选择
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响
300
250
(μg/l)
) 值200 均
度 平150
浓何
浆 血
(几100
50
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
抗凝治疗的主要靶点
未活化因子 活化因子 转化 催化
TF VIIa
X
IX
IXa
Xa
Xa因子
直接 Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
血栓形成阶段
? 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
? Cmax 在体重 ≤ 50 kgBiblioteka Baidu个体中 的变化无临床相关性
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
0 0
1.8
) 化
1.6
变
长 延 PT
的 线 1.4 基
于
对 1.2
相 (
1.0
0
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
25
n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
5
10
纤维蛋白原
II 凝血酶原 直接凝血酶抑制剂 达比加群
IIa 凝血酶
纤维蛋白
利伐沙班的化合物研发历程
1998
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
? 将5种主导化合物确定为改良的起点
1999
临床前研究
? 化学结构优化 ? 发现利伐沙班 ? 体外和体内动物模型
Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011
利伐沙班的研发 与临床应用
L.CN.MA.12.2015.0801
利伐沙班的研发过程
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT: 深静脉血栓形成； PE: 肺栓塞； ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
143.2
141
达峰时间 (h)
2.25
2.00
半衰期 (h)
7.57
9.07
表观清除率 (l h -1)
9.78
9.8
表观分布容积 (l kg -1)
1.84
1.49
较基线Xa因子活性抑制最大程度 (%)
40
33
较基线凝血酶原时间延长倍数
1.4
1.3
较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数
1.3
1.3
Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88
心血管疾病 48%
糖尿病 3%
神经精神 类疾病
4%
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at (accessed November 2015). 中国心血管病报告 . 2014/ 国家心血管病中心编著 .—北京：中国大百科全书出版社， 2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
15
20
25
时间 (小时 )
(μg/l)
180 160 140
度 浓
120
浆 100
血 班
80
沙 60
伐 40
利 20
体重 ≤50 kg (n=12) 体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
中国人群的药理学特性与全球结果一致
利伐沙班 10mg 单剂量
? 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8)
白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m -2)
20.9
24.9
时间内药时曲线下面积 (μg h -1I-1)
1022
1020
峰浓度(μg I-1)
利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰
300
250
）
μg/L 200
（
度
浓 浆
150
血
班
沙 100
伐
利
50
健康志愿者中的单次给药
80 mg利伐沙班（n=6） 40 mg利伐沙班（n=8） 20 mg利伐沙班（n=7） 10 mg利伐沙班（n=8） 5 mg利伐沙班（n=6） 1.25 mg利伐沙班（n=8）
利伐沙班获多个权威临床指南推荐
美国心脏协会
《AHA房颤抗凝指南》
美国胸科医师协会
《ACCP 9指南：血栓的抗栓治疗和预防》 《ACCP 9指南：骨科手术患者的VTE预防》