2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现

象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013年3月8~9日，中国抗癌协会肺癌专业

委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会( Chi nese Society of Cli nical

Oncology，CSCO联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌

(non-small cell lung cancer ， NSCLC小分子靶向药物耐药处理共识"。近两年新的

研究不断出现，对这一共识有了新的更新

共识一：EGFR突变型肺癌，建议检测BIM

治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM是BCL-2蛋白家

族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor , EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor , TKI)通过 BIM 上调

引起带有 EGFR突变的肺癌细胞的凋亡 .其中编码的 BH3( the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3 )被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM基因的2号内含子存在

缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM亚型(BH3缺失)，从而引起

对EGFR TKI的原发耐药或削弱 TKI的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%

(45/352 )的患者缺乏BIM的多态性，并且其对EGFR的ORR为25% PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR突变者预后差的一个独立预后因子：2：。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19%的患者具有BIM多态性匚耳。Wu等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶 ERK活化，可通过 BIM的69位丝氨酸和 Mcl-1的163位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2的表达和上升 Mcl-1，从而克服EGFR的耐药

性匚4。

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI耐药的突变型肺癌，建议再活

检明确耐药的具体机制

Camidge将EGFR TKI耐药分为4类，包括：①出现耐药突变，如T790M突变；②旁路激

活，如c-MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化

(epithelial to mesenchymal transformation , EMT ;④下游信号通路激活，如BIM

的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药，通过 MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生 EGFR-TKI的获得性耐药匚5：。

50%的耐药机制是 EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代( T790M),从

而改变了ATP的亲和性，导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M

突变具有选择性，经TKI治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M突变的耐

药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20%的EGFR TKI耐药是由C-Met所引起，C-Met扩增

的耐药机制为C-Met与ErbB3结合，绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡匚6：。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转

变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。AZD9291是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂。今年于 NEJ发表的文章显

示，共253例入组患者中，31例患者参加了剂量爬坡实验，222例参加了扩展实验，其

中127个可评价疗效的T790M阳性患者中，RR为61% 中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291对EGFR-TKI 耐药的患者(合并敏感性突变和T790M突变)非常有效，FDA授予

该药有突破性进展，可作为一代TKI药物耐药后治疗策略，估计可有50%以上的EGFR-

TKI 耐药患者受益⑺。另一种第三代的药物是rociletinib ( CO-1686), 130例入组患

者中，T790M阳性的患者 ORR为59% (95%CI 45~73)匚可。

INC280是一种高选择性口服小分子Met抑制剂，2014年的ASCO会议显示入组的41名

患者中，有6名出现了局部缓解，其中3名在400mg BID组，5名在入组前接受过

EGFRTKI药物的治疗，目前相关的I / n期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点

有EML4-ALK ROS-1和C-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11例c-MET过表达的EGFR继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI治疗，RR率为45.5%, SD率

54.4%。提示其过表达的 c-MET的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略匚9：。Caboza ntinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

如出现局部进展，有增大或出现1~2处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为

属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外w 4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分害獗射或外科切除的进展匚10：。如出现广泛进展，则可以根据 IMPRESS研究的结果，一线

耐药进展后不再给予 TKI，而是单用化疗。

IMPRESS研究是第一项且唯——项随机、双盲、安慰剂对照的川期全球多中心临床试验，

结果在2014年的ESMO会议发表，71个中心共入组265例一线吉非替尼治疗后进展的 EGFR+的局部晚期/转移性NSCLC患者，随机接受培美曲塞/顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS并无显著改善(HR 0.86 , 95%CI 0.65~1.13 ,

P=0.273 );中位PFS均为5.4个月。OS数据暂不成熟(33%患者死亡)，初步结果显示