北医李睿医考：儿童静脉血栓栓塞症的抗凝治疗

静脉血栓栓塞症（VTE）的儿童发病人数日渐增多，尽管美国食品药品管理局（FDA）仍未对该适应症予以批准，但抗凝治疗已达成广泛共识。目前儿科抗凝疗法的用药指导很大程度上依赖于成年患者的大型随机对照试验（RCTs）、儿童患者的较小剂量探索研究以及专家意见。

近期FDA 批准了口服抗凝药（DOACs）的上市，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的口服维生素K 拮抗剂和皮下注射低分子肝素（LMWHs）相比，DOACs 具有诸多潜在优势。但是，这类药物在儿科血栓栓塞性疾病中的「标示外应用」造成的问题亟需解决。

文中对LMWHs 主流疗法的应用背景进行了综述，并整理了DOACs 临床试验的进展和未来可能遇到的问题和挑战，同时对目前针对抗凝药物疗程的大规模多中心随机对照试验的先导性/ 可行性阶段获得的经验教训进行了讨论。这些挑战和教训可以帮助我们通过更多的临床试验来改进儿科VTE 的抗凝治疗。

LMWHs 是目前儿童VTE 的主要治疗手段

以伊诺肝素为代表的LMWHs 已经成为目前儿科静脉血栓栓塞症的最主要治疗药物，尤其是对于药物疗程较短的触发性VTE。与其他抗凝药物如维生素K 拮抗剂（VKAs）相比，使用LMWHs 极少需要实验室监测以及静脉穿刺，不存在药物食物的相互作用，疗效和安全性均尚可。

至于安全性问题，LMWHs 导致的肝素诱导性血小板减少症也明显少于普通肝素。因此，低分子肝素已成为儿科静脉血栓栓塞症和动脉血栓形成治疗的常规用药，并越来越多的应用于儿科相关疾病的血栓预防，如心脏外科修补术后、心室辅助装置安放术后、诊断性和治疗性心导管插入术等，可作为普通肝素的替换药物。

针对伊诺肝素的剂量探索和药效动力学（PD）试验为儿科抗凝治疗提供了重要信息，例如依据PD 终点（通常监测抗Xa 因子活性）按年龄给药。当靶向抗Xa 因子的活性浮动时，年龄小的患者需要在按体重给药的基础上增加伊诺肝素的剂量，其增量通常远高于年龄较大的儿童。

目前，根据多项PD 终点驱动的剂量探索研究结果和基于共识、证据的用药指南，依诺肝素的推荐剂量为：婴儿 1.5 mg/kg，儿童 1.0 mg/kg，bid。一些专家进一步建议，足月儿和早产儿的给药剂量应分别为 1.7 mg/kg 和2.0 mg/kg。但必须注意的是，这些研究均无法提供证据表明抗Xa 因子的活性与临床疗效和安全性之间存在强关联（如，复发性VTE，严重出血）。

但是，与成年病人严格按照体重给药的方式不同，儿科患者使用LMWHs 时通常需要进行药效监测。这一差异很大程度上是因为达到某一特定抗Xa 活性所需注射的伊诺肝素剂量存在很大的个体差异。在儿科患者中，剂量差异可高达两到三倍，婴幼儿尤甚。在某些特定的儿科患者群体中，这一药效反应的差异更明显，因此一些临床医师和研究人员建议对这些群体进行更频繁的实验室监测。

当LMWH 的治疗周期达到1-2 周后，一些治疗中心将一天两次的常规剂量改为1.5 mg/kg，qd。相关研究数据也表明，在疗效和安全性方面，这两种服药方式并无明显差异。此外，考虑到磺达肝癸钠也具有与LMWHs 相似的药效，这一可皮下注射的合成戊糖也成为美国某些儿科中心VTE 治疗常规用药。

DOAC 在儿科VTE 治疗中的问题和挑战

近期FDA 批准上市了一批成人类直接口服抗凝药（DOACs）（见表1），包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的VKAs 和LMWHs 相比，DOACs 具有诸多潜在优势：DOACs 类药物的药代学/药效学（PK/PD）参数比VKAs 更为稳定，极少需要进行实验室监测；且避免了像LMWHs 一样进行胃肠外给药。

表1：FDA 对传统抗凝药和DOACs 的批准应用以及目前儿科VTE 治疗的临床试验经验/证据总结

注：DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞

虽然DOACs 具有诸多优势，但依然存在一些具体问题，如以下临床场景：

患者男，16 岁，既往体健，无明显诱因出现急性下肢深静脉血栓形成。在医院接受伊诺肝素抗凝治疗，预计治疗周期6-12 个月。患者即将去寄宿学校学习 3 个月，父母担心其对伊诺肝素注射、华法林药物和实验室监测的依从性不佳。他们在通过某些渠道了解到新型口服抗凝药的信息，想让医生为患者开具此类药物处方，医生应如何处理？

尽管未经FDA 批准认证并没有妨碍该药物的「标签外应用」，但药品说明书和文献研究中均极少提及安全性和疗效信息，这严重限制了该药在临床上发挥最佳效应。相比之下，尽管华法林和低分子肝素也未能在儿科VTE 疾病上获得FDA 批准，但已发表的大量PD 试验和药物安全性的研究为这些药进入儿科VTE 常规治疗提供了可靠依据。

尽管直接口服抗凝药已批准用于成年人，但是该药对年轻患者的疗效并不明确。在关于DOAC 治疗VTE 的注册试验（FDA/EMA）中，青壮年（＜40 岁）所占的比例极低，例如：在达比加群VS 华法林的静脉血栓栓塞症治疗试验中

（RE-COVER），平均年龄为55.0±15.8 岁；在关于肺栓塞和深静脉血栓形成的一线治疗的初期管理（AMPLIFY）中，平均年龄为57.2±16.0 岁。

出于上述原因，对于上文中所提及的青少年型患者，在关于DOACs 的剂量、安全性和药效的可靠研究数据未公布之前，我们依旧建议在家庭监测下进行华法林药物治疗，同时接受密切的实验室抗凝监测。此外，在该案例中，比抗凝药的选择更值得关注的是如何优化患者的依从性。因此，无需实验室监测、一日一次的直接口服抗凝药将会相当受欢迎。

与安全性、药效和便捷性相关的另一问题是VTE 儿科用药的适宜剂型。考虑到婴儿期（尤其是新生儿期）是儿科VTE 发病年龄谱的高峰之一，儿科液体制剂必须保证浓度适宜，以便于精确测定分钟剂量变化。在该背景下，对这一年龄段患儿一日两次皮下注射伊诺肝素药物必须由限量供应药物的专业药房提供或在家中由家长/监护人或家庭护士完成。

目前市面上的口服用华法林没有液体剂型，只有剂量固定的片剂，这给临床上按体重精确给药造成了困难，也忽略了儿童无法吞咽药片的这一给药难题。华法林药片通常被碾碎，加入水中或勺舀食物中送服，这种给药方式增加了剂量错误和不精确的风险。因此，监管部门应要求制药公司在上市后试验或标签认证试验中开发适宜儿童（尤其是婴儿）服用的药物剂型。

DOAC 试验在儿科VTE 中的关键问题和挑战

DOACs 在儿童体内存在PK/PD 比值变异性的可能性要远高于成年人。并且，针对成年群体的随机试验已经达到了队列范围的临床效果，这一给药剂量方法也可