间充质干细胞治疗慢性阻塞性肺疾病机制研究进展

· 综述·
间充质干细胞治疗慢性阻塞性 肺疾病机制研究进展
山东医药 ２０１５ 年第 ５５ 卷第 ２ 期
金志贤，周开华，毕虹，杜俊毅，陈敏，王清 （昆明市第一人民医院，昆明 ６５００１１）
摘要：目的 慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）主要采用药物治疗，但暂无可治愈 ＣＯＰＤ 的药物。 目前，关于间充质 干细胞（ ＭＳＣｓ）治疗肺部疾病的研究较多。 本文总结了 ＣＯＰＤ 发病机制的研究进展，在此基础上探讨 ＭＳＣｓ 治疗 ＣＯＰＤ 的疗效及其可能的机制，主要包括抑制炎症反应、纠正蛋白酶 ／抗蛋白酶失衡、抗细胞凋亡、抑制氧化应激及 转分化为肺泡上皮细胞等，为 ＭＳＣｓ 应用于临床提供理论依据。 关键词：慢性阻塞性肺疾病；肺气肿；间充质干细胞；炎症；蛋白酶 ／抗蛋白酶失衡；细胞凋亡；氧化应激
doi：１０．３９６９ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－２６６Ｘ．２０１５．０２．０３９ 中图分类号：Ｒ５６３．３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１５）０２－００９６－０３
慢性阻塞性肺疾病（ ＣＯＰＤ） 是最常见的慢性呼 吸系统疾病，发病率及病死率均高［１］ 。 其为一种以 气流受限为特征的疾病，这种气流受限与有害颗粒 或气体所致的气道及肺部慢性炎症有关，通常呈进 行性发展，ＣＯＰＤ 病理改变包括小气道炎症及肺气 肿。 目前，ＣＯＰＤ 的治疗主要是药物治疗，包括抗炎 药物（ 激素） 、 茶碱 类及 支气 管 舒 张 剂， 这 些 药 物 可 减轻气道阻塞，限制 ＣＯＰＤ 急性加重，但无法阻止疾 病进展。 研究表明，间充质干细胞（ＭＳＣｓ） 移植已经 用于肺纤维化［２］ 、肺动脉高压［３］ 及急性肺损伤［４］ 的 治疗。 现 结 合 ＣＯＰＤ 的 发 病 机 制， 对 ＭＳＣｓ 治 疗 ＣＯＰＤ 机制的相关研究进展综述如下。 1 抑制炎症反应 ＣＯＰＤ 是多种细胞（ 巨噬细胞、嗜中性粒细胞、 淋巴细胞及上皮细胞） 及细胞因子参与的慢性炎症 性疾病［５］ 。 巨噬细胞可因吸烟被直接激活，因此在 启动 ＣＯＰＤ 慢性炎症的过程中起关键作用。 吸烟刺 激巨噬细胞释放氧化物、蛋白酶、急性时项细胞因子 （如 ＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、ＩＬ－６） 及催化因子［ 如 ＩＬ－８、单核 细胞催化肽（ＭＣＰ）－１ 及白三烯 Ｂ４ （ＬＴＢ４）］。 活性 氧簇（ＲＯＳ） 及蛋白酶可破坏肺泡壁，导致肺气肿。 巨噬细胞产生的细胞因子可促使气道及肺实质发生 炎症反应。 同时催化因子催化其他炎症细胞及免疫 细胞（如嗜中性粒细胞） 进入肺部。 活化的中性粒
基金项目：云南省应用基础研究资助项目（２０１２ＦＢ１０６） 。 通信作者：王清
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细胞通过释放氧化剂及蛋白酶导致肺泡壁破坏及黏 液分泌。 活化的 Ｔ 淋巴细胞（ 主要为 ＣＤ８＋Ｔ 淋巴细 胞）释放细胞毒性穿孔素、颗粒酶 Ｂ 及 ＴＮＦ－α直接 导致肺泡上皮细胞凋亡。 吸烟也可活化肺泡上皮细 胞，使其分泌各种蛋白酶及炎性因子（ 如 ＴＮＦ－α、ＩＬ－ １β、ＩＬ－８ 及 ＴＧＦ－β）， 促进炎症反应及肺气肿 的发 生。 ＭＳＣｓ 可通过下调炎性因子水平，抑制肺部炎症 反应。 一项研究表明，予内毒素所致的急性肺损伤 动物模型肺内输注 ＭＳＣｓ 可降低支气管肺泡灌洗液 （ＢＡＬＦ）中 ＴＮＦ－α及巨噬细胞炎性蛋白（ ＭＩＰ－１） 水 平［５］ 。 在吸烟所致肺气肿大鼠模型中， ＭＳＣｓ 可下 调 ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＭＣＰ－１ ｍＲＮＡ 表达，下调 ＩＬ－１β、ＩＬ－６ 蛋白表达［６］ 。 有学者进行了一项临床随机对照研 究，给中、重度 ＣＯＰＤ 患者输注 ＭＳＣｓ，在第一次输注 ＭＳＣｓ ４ 个月后，患者血清 Ｃ 反应蛋白水平明显下 降［７］ ，认为 ＭＳＣｓ 对 ＣＯＰＤ 的炎症反应具有抑制作 用。 ＭＳＣｓ 抑制炎症反应的机制尚不清楚，可能是通 过旁分泌机制分泌某些溶解性抗炎因子或激活细胞 内的抗炎通道发挥作用。 2 纠正蛋白酶 ／抗蛋白酶失衡 正常情况下，内源性蛋白酶抑制剂控制着蛋白 酶的活性。 蛋白酶与抗蛋白酶之间动态平衡对于维 持正常的肺泡结构非常重要。 有研究表明，与非吸 烟者相比，吸烟者 α１ －抗胰蛋白酶（α１ －ＡＴ） 的活性下 降约 ４０％［８］ 。 吸烟可刺激炎性细胞进入肺部、 活 化，活化的炎性细胞及肺上皮细胞释放大量蛋白酶， 如中性白细胞弹性蛋白酶（ ＮＥ）、基质金属蛋白酶
此外，ＭＳＣｓ 还可能通过分化为肺泡上皮细胞起 到治疗肺气肿的效果。 对于 ＭＳＣｓ 能分化为哪型肺 泡上皮细胞，目前仍存在争议。 在脂多糖和吸烟诱 导的肺气肿大鼠模型中［２６］ 及博来霉素诱导的肺损 伤大鼠模型中［２， ２７，２８］ ，ＭＳＣｓ 可分化为肺泡Ⅰ型上皮 细胞和（或）肺泡Ⅱ型上皮细胞。 有研究表明，ＭＳＣｓ 分化为肺泡Ⅱ型上皮细胞可能与 ｗｎｔ 经典信号通路 的激活有关［２９］ ，确切机制尚需进一步研究。 参考文献：
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（ＭＭＰ）等。 炎症和氧化应激可使蛋白酶活化，蛋白 酶又可促进炎性因子产生及激活，促进黏液高分泌， 使气道反复发生细菌感染。 故蛋白酶释放、激活与 炎抑制剂活性降低。 二者共同导致蛋白酶 ／ 抗蛋白酶失衡，从而加速细胞外基质降解，使肺结构 细胞凋亡，肺泡壁破坏，肺泡腔扩大，并能放大炎症 反应，最终导致肺实质持续性破坏。
有学者 给 吸 烟 诱 导 的 肺 气 肿 大 鼠 肺 内 输 注 ＭＳＣｓ，发现大鼠肺气肿减轻，肺功能得到改善，血清 ＭＭＰ－９、ＭＭＰ－１２ 水平明显降低［６］ 。 ＭＳＣｓ 的肺保护 机制可能与纠正蛋白酶 ／抗蛋白酶失衡有关，具体机 制尚不清楚，可能通过阻断蛋白酶释放、激活与炎症 反应之间形成正反馈回路而纠正蛋白酶 ／抗蛋白酶 失衡［９］ 。 3 抗细胞凋亡 细胞凋亡是一种严密控制的细胞程序性死亡， 有利于清除无用的、受损伤的及被感染的细胞，对于 维持正常组织稳态非常重要。 正常情况下，细胞凋 亡与细胞增殖处于动态平衡状态。 肺泡壁细胞凋亡 是肺气肿形成的重要机制［１０］ 。 ＣＯＰＤ 患者肺泡上 皮细 胞 凋 亡 增 加， 细 胞 凋 亡 与 增 殖 处 于 失 衡 状 态［１１］ 。
粒细胞等） 可产生高水平内源性 ＲＯＳ，进一步增加 氧负荷。 正常情况下，肺脏拥有广大的细胞内及细 胞外抗氧化防御系统，可快速灭活 ＲＯＳ，保护肺部 细胞免受氧化损伤。 而吸烟使 ＲＯＳ 产生过多，当抗 氧化剂产生不足或抗氧化功能遭到损害时，机体的 氧化 ／抗氧化平衡将被打破，发生氧化应激［１９ ～２１］ 。
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［３］ Ｌｕａｎ Ｙ， Ｚｈａｎｇ Ｘ， Ｑｉ ＴＧ， ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ
ｉｎ ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［ Ｊ］ ．Ｃｌｉｎ
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Ｅｘｐ Ｍｅｄ， ２０１４，１４（４） ：４３９－４４６． ［４］ Ｇｕｐｔａ Ｎ， Ｓｕ Ｘ， Ｐｏｐｏｖ Ｂ， ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｏｎｅ
ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ａｔ － ｔｅｎｕａｔｅｓ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ［ Ｊ］ ．Ｊ Ｉｍｍｕ－ ｎｏｌ， ２００７，１７９（３） ：１８５５－１８６３． ［５］ Ｈｏｇｇ ＪＣ， Ｃｈｕ Ｆ， Ｕｔｏｋａｐａｒｃｈ Ｓ， ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ－ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ［ Ｊ］ ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００４， ３５０（２６） ：２６４５－２６５３． ［６］ Ｇｕａｎ ＸＪ， Ｓｏｎｇ Ｌ， Ｈａｎ ＦＦ， ｅｔ ａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｔｅｃｔ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ－ｄａｍａｇｅｄ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐａｒｔｌｙ ｖｉａ ＶＥＧＦ－ＶＥＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［ Ｊ］ ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１３，１１４ （ ２ ） ：３２３－ ３３５ ． ［７］ Ｗｅｉｓｓ ＤＪ， Ｃａｓａｂｕｒｉ Ｒ， Ｆｌａｎｎｅｒｙ Ｒ， ｅｔ ａｌ．Ａｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＯＰＤ ［ Ｊ］ ．Ｃｈｅｓｔ， ２０１３，１４３（６） ：１５９０－１５９８． ［８］ Ｇａｄｅｋ ＪＥ， Ｆｅｌｌｓ ＧＡ， Ｃｒｙｓｔａｌ ＲＧ．Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｓ ｆｕｎｃ－ ｔｉｏｎａｌ ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ ｏｆ ｈｕ－ ｍａｎｓ［ Ｊ］ ．Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７９，２０６（４４２４） ：１３１５－１３１６． ［９］ Ｃｈｕｒｇ Ａ， Ｗａｎｇ ＲＤ， Ｔａｉ Ｈ， ｅｔ ａｌ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｃｕｔｅ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ａｌｐｈａ ｒｅｌｅａｓｅ ［ Ｊ ］ ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， ２００３，１６７（８） ：１０８３－１０８９． ［１０］ Ｄｅｍｅｄｔｓ ＩＫ， Ｄｅｍｏｏｒ Ｔ， Ｂｒａｃｋｅ ＫＲ， ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＣＯＰＤ ａｎｄ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ［ Ｊ］ ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ， ２００６，７（１） ：５３． ［１１］ Ｈｏｄｇｅ Ｓ， Ｈｏｄｇｅ Ｇ， Ｈｏｌｍｅｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ＣＯＰＤ ｒｅｍａｉｎｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ［ Ｊ］ ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ， ２００５，５（３） ：４４７－４５４． ［１２ ］ Ｔｕｄｅｒ ＲＭ， Ｙｕｎ ＪＨ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ： ｆｒｉｅｎｄ ｏｒ ｆｏｅ［ Ｊ］ ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２００８，８ （３ ） ：２５５－ ２６０ ． ［１３ ］ Ｍａｒｗｉｃｋ ＪＡ， Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＣＳ， Ｇｉｄｄｉｎｇｓ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ＶＥＧＦ１６５－ＶＥＧＦＲ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｒａｔ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＰＤ： ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＶＥＧＦＲ－２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ［ Ｊ］ ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００６，２９０ （５） ：Ｌ８９７－９０８． ［１４］ Ｗｏｎｇ ＡＰ， Ｄｕｔｌｙ ＡＥ， Ｓａｃｈｅｒ Ａ， ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｅｌｌ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｉｒｗａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ［ Ｊ］ ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ２００７，２９３（３） ：７４０－７５２． ［ １５］ Ｚｈｅｎ Ｇ， Ｘｕｅ Ｚ， Ｚｈａｏ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ ｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｐａ－ ｐａｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｍｐｈｙｓｅｍａｔｏｕｓ ｌｕｎｇｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃｅｌｌｓ［ Ｊ］ ．Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ， ２０１０，１２（５） ：６０５－６１４． ［１６］ Ｚｈｅｎ Ｇ， Ｌｉｕ Ｈ， Ｇｕ Ｎ， ｅｔ ａｌ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ－ ｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｒａｔ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ［ Ｊ］ ．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ， ２００８ ，１３ ：３４１５ －３４２２ ．
氧化应激在 ＣＯＰＤ 的发病机制中起枢纽性作 用。 氧化应激可上调氧化还原敏感性转录因子（ 如 ＮＦ－κＢ） 及活化蛋白－１（ ＡＰ－１ ） 表达，激活其下游信号 传导通路，调控多种炎性因子基因表达；还可通过降 低中性粒细胞的可塑变形性，使中性粒细胞滞留于 肺部，放大慢性炎症反应。 同时，炎性细胞又可释放 大量 ＲＯＳ，使氧化应激与炎症反应之间形成正反馈 回路。 氧化应激还可促进蛋白酶产生、激活，降低蛋 白酶抑制剂活性，从而导致蛋白酶 ／抗蛋白酶失衡； 通过抑制 ＶＥＧＦ、激活 ＮＦ－κＢ 及直接损伤 ＤＮＡ 等途 径诱发肺泡上皮细胞凋亡。 氧化应激与细胞凋亡之 间也存在正反馈回路，二者在肺泡结构破坏、肺气肿 形成过程中起协同作用。
ＭＳＣｓ 在调节氧化还原环境中的作用是目前研 究的热点。 有研究报道，对脂多糖诱导的肺损伤大 鼠行 ＭＳＣｓ 移植能提高大鼠存活率，同时降低氧化 应激水平［２２］ 。 ＭＳＣｓ 移植可降低过氧化物丙二醛 （ＭＤＡ）水平，上调血红素氧化酶－１ 水平，后者具有 很强的抗氧化应激及细胞保护作用［２３］ 。 在自发性 中风动物模型中，ＭＳＣｓ 移植也可降低脑组织氧化应 激水平［２４］ 。 还有学者［２５］ 发现，ＭＳＣｓ 移植有助于降 低肺气肿大鼠肺组织的氧化应激水平，具体机制尚 不明确。
研究表明，ＶＥＧＦ 可促进肺泡上皮细胞增殖、维 持正常的肺泡结构，予 ＶＥＧＦ 受体抑制剂则可加速 肺泡上皮细胞凋亡［１２］ 。 在肺气肿患者或吸烟者的 肺组织、 诱导痰及 ＢＡＬＦ 中， ＶＥＧＦ 及 其 受 体 的 基 因、蛋 白 表 达 水 平 明 显 降 低［１３］ 。 多 项 研 究 发 现， ＭＳＣｓ 可促进 ＶＥＧＦ 分泌［６， １４］ 及诱导 ＶＥＧＦ 受体－２ 的表达［６］ ，且在木瓜酶［１５］ 或吸烟［６］ 诱导的肺气肿大 鼠模型中，ＭＳＣｓ 移植均可减少肺泡上皮细胞凋亡， 故推测 ＭＳＣｓ 可能通过逆转吸烟暴露对 ＶＥＧＦ 信号 通路的抑制作用，抑制肺泡上皮细胞凋亡，达到治疗 ＣＯＰＤ 的目的。 ＭＳＣｓ 移植还可通过改变凋亡基因 及抗凋亡基因表达水平来抑制肺泡上皮细胞凋亡。 有学者［１６］ 发现，ＭＳＣｓ 移植可上调木瓜酶诱导的肺 气肿大鼠肺组织中抗凋亡基因 Ｂｃｌ－２ 的表达水平， 下调促凋亡基因 Ｂａｘ 的表达水平。 另外，ＭＳＣｓ 移植 也可 通过降低 Ｃａｓｐａｓｅ－３ 的活性 从而抑制 细 胞 凋 亡［１７］ 。 4 抑制氧化应激 外源性途径（ 吸烟及空气污染） 及内源性途径 （机体代谢反应） 产生的 ＲＯＳ 参与 ＣＯＰＤ 的发病过 程。 吸烟是 ＲＯＳ 的主要外源性来源［１８］ ，因吸烟而 激活的炎性细胞（ 巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性
［１］ Ｖａｚ Ｆｒａｇｏｓｏ ＣＡ， Ｇｉｌｌ ＴＭ．Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ
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