药剂学：第11章 非线性药物动力学

C)
AUC
C0 vm
(Km
C0 2
)
X0 vmV
(Km
X0 2V
)
线性与非线性药物动力学
• 线性动力学
• 吸收：一级速率， AUC、Cmax与剂量大小呈正相关 • 消除：一级速率，剂量变化但t1/2不变，定比消除
• 非线性动力学
• 吸收：AUC与剂量大小不相关 • 消除：t1/2与剂量大小呈正比，定量消除，消除慢
讨论：
dC dt
vm
Ⅲ Ⅰ
Km
Ⅱ
C
C-t
❖ 单纯米氏方程特征消除（静脉注射）
积分有：
lg C
C0 C 2.303Km
lg C0
vm 2.303Km
t
lg C
lg C0
1 2.303Km
(C
C0 )
vm 2.303Km
t
❖ 非线性药物动力学参数Vm及Km的求算
米氏方程直线化
t1
2
0.693(Km vm
引起非线性药物动力学的原因
❖非线性药物动力学也称为容量限制 过程，原因来自于代谢酶和载体系统 的饱和性，主要表现：
➢ 药物代谢过程中酶代谢达饱和。 ➢ 药物吸收、排泄中载体转运达饱和。 ➢ 药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。 ➢ 酶诱导及代谢产物抑制
引起非线性药物动力学的原因
➢ 另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。
微分方程（组） 如： dX KX
dt
指数方程 如：X X 0eKt
对数方程
如：lg
X
lg
X0
Kt 2.303
同学们还应知道——
房室模型的一般求解思路：
建立模型→微分方程（导数形式）→拉氏变换→指 数方程→对数方程→线性化求解
重点讲解的例题（简单的药动学参数计算） 残数法在多指数药动学方程求解中的应用 一室模型、二室模型不同给药途径的“血药浓度-
非线性模型
动力学 一级动力学
零级动力学
C-T图 曲线
直线
lnC-T图 直线
曲线
消除特点 恒比消除
恒量消除
浓度变化 无关
高段非线性,低段趋线性
药物 多数药物
少数药物
C-T曲线
线性
C-T图上恒 为曲线
ln C-T曲线
线性 lnC-T图 恒为直线
非线性 C-T图上 直线为主,低段趋曲线
非线性 lnC-T图 曲线为主,低段趋直线
• 区分与实际意义
• 与线性动力学无绝对界线，有时难以区分 • 呈非线动力学药物的中毒，抢救较为困难
线性或非线性动力学的比较
线性
非线性
AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系
与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加
T1/2 基本不变
大剂量时,T1ห้องสมุดไป่ตู้2延长
Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加
模型 房室模型
时间关系曲线”的特征（注意并不是所有模型的 “药-时”曲线都同时有吸收相、分布相、消除相） 线性药物动力学与非线性药物动力学的区别
LOGO
高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线 性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。
AUC X 0 KV
LOGO
非线性药物动力学方程
米氏方程
X 酶orE载体 Y
E： ①特定酶or载体参与，专属性强。 ②有饱和现象。
dC vmC dt Km C
Km 米氏常数
vm 最大反应速度
v 等于Km最的大物反理应意速义度：（当反应速）度一（半时ddCt的）
药物浓度。
m
Ⅰ：当 C << Km 时，可简化为：
dC vm C KC 1级反应
dt Km
Ⅱ：当 C >> Km 时，可简化为：
dC dt
vmC C
vm
0级反应
Ⅲ：当
K
和C适中
m
时，
dC vmC dt Km C
曲线段
Chapter 11 非线性药物动力学
一般来说，大部分药物在体内 的动力学过程属于线性过程。
线性药物动力学药动学参数的特点
➢t1／2、k、Cl与剂量无关。 t1/ 2 0.693 / k
➢血药浓度与剂量成正比。 C X /V
➢AUC与剂量成正比。 AUC X 0 / KV
线性药物动力学中的三个基本假设：
课程作业 1
以方框和箭头分别绘制以下药动学模型示 意图，并注明药动学参数及其意义：
一室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药； 二室模型静脉注射、静脉滴注、血管外给药； 三室模型静脉注射。
课程作业 2
根据第1题的各示意图，分别列出相应的“体
内药量－时间关系（X-t）”和“血药浓度－
时间（C-t）关系”的：
➢吸收速度为一级或零级速率过程。dX a dt
ka Xa
➢药物分布速度较快。
➢药物消除为一级速率过程。 dX kX dt
产生非线性药物动力学的原因
❖ 有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过
程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动 力学。 ❖又称为容量限制动力学。
❖ 主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。
X0 150mg 286mg 600mg
t1/2
10h
18h
32h
➢ 另外，酶诱导也会产生非线性现象。 如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。
非线性药物动力学的特点
❖ 动力学方程服从米氏方程。 ❖ AUC、血药浓度与剂量不成正比。 ❖ 消除半衰期随剂量增加而延长。 ❖ 其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其
动力学过程。 ❖ 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
非线性药物动力学的识别
静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在 各个取样点的血药浓度－时间（ti、Ci）数据组。
1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性， 不等属
非线性。 2、AUC/剂量 判断: