化学制药工艺学卡托普利生产工艺原理
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COOH
是人类使用合理药物设计方法研制成功的 第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊 地位！
是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
2020/3/28
化学制药工艺
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen
2020/3/28
化学制药工艺
O
路线3：
S
SOCl2
HS
O
假单胞菌
OCH3
酶法拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
2020/3/28
第12章 卡托普利的生产工艺原理
2020/3/28
化学制药工艺
内容
1
第1节 概述
2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4Байду номын сангаас
第4节 原辅材料与三废治 理
2020/3/28
化学制药工艺
第一节 概 述
一、简 介
H3C O HS CH2 C C N
H
卡托普利
卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）
2020/3/28
化学制药工艺
硫代乙酸
路线2： O
S
SOCl2
HS
O
L-p-有机碱
OH
拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了
实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。
O S
O OH
（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。
2020/3/28
化学制药工艺
（2）反应物的配料比： 2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比)
2020/3/28
化学制药工艺
二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
S1 Zn++
S1'
S2'
H
R3 O
R2 O
O
NH CH C NH CH C N CH C
O
peptide inhibitor
O
R2 O
O
O C CH2 CH C N CH C O
carboxyalkylproline
2020/3/28
R2 O
O
S CH2 CH C N CH C O
化学制药工艺
mercaptoalkylproline
2020/3/28
化学制药工艺
路线6：
评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。 2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到 2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。
2020/3/28
化学制药工艺
路线2：
评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。
2020/3/28
化学制药工艺
路线3：
优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。
缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染； 需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收 L-脯氨酸。
二、含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS CH2 CH C N
COOH
卡托普利 Captopril
O
CH3 O
CH3CS CH2 CH C N
CONHCHCOOH CH2C6H5
阿拉普利 Alacepril
化学制药工艺
路线4：
评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
2020/3/28
化学制药工艺
第三节 生产工艺原理及其过程
一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备
1、工艺原理
OH + O
O SH
2、反应条件及其影响因素
2020/3/28
化学制药工艺
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线 路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究！
2020/3/28
化学制药工艺
二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
路线1：
O
SOCl2
HO
OH
Cl
HOOC O
NaHS
Cl
N
O
L-脯氨酸
Cl
HOOC O
HS
N
评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。 该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了 2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后 一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。 是工业生产卡托普利的重要方法之一。
2020/3/28
化学制药工艺
路线4：
评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率 并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。
2020/3/28
化学制药工艺
路线5：
评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。 但是，2R异构体仍然存在。
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone 血容量增加
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin
ACE
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
2020/3/28
化学制药工艺
血管舒张
血压下降
Hypothetical binding of inhibitors to ACE
是人类使用合理药物设计方法研制成功的 第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊 地位！
是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
2020/3/28
化学制药工艺
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen
2020/3/28
化学制药工艺
O
路线3：
S
SOCl2
HS
O
假单胞菌
OCH3
酶法拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高 产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利 的制备途径。
2020/3/28
第12章 卡托普利的生产工艺原理
2020/3/28
化学制药工艺
内容
1
第1节 概述
2
第2节 合成工艺路线及其 选择
3
第3节 生产工艺原理及其 过程
4Байду номын сангаас
第4节 原辅材料与三废治 理
2020/3/28
化学制药工艺
第一节 概 述
一、简 介
H3C O HS CH2 C C N
H
卡托普利
卡托普利是美国Squibb公司研制开发 的第一个口服有效的血管紧张素转化 酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）
2020/3/28
化学制药工艺
硫代乙酸
路线2： O
S
SOCl2
HS
O
L-p-有机碱
OH
拆分
O S
O
S COOH
O
O
L-脯氨酸
Cl
N
O OH
水解
评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较 廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了
实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。
O S
O OH
（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。
2020/3/28
化学制药工艺
（2）反应物的配料比： 2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比)
2020/3/28
化学制药工艺
二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备
肾素 Renin
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II
S1 Zn++
S1'
S2'
H
R3 O
R2 O
O
NH CH C NH CH C N CH C
O
peptide inhibitor
O
R2 O
O
O C CH2 CH C N CH C O
carboxyalkylproline
2020/3/28
R2 O
O
S CH2 CH C N CH C O
化学制药工艺
mercaptoalkylproline
2020/3/28
化学制药工艺
路线6：
评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。 通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用（环保）。 2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到 2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。
2020/3/28
化学制药工艺
路线2：
评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。
2020/3/28
化学制药工艺
路线3：
优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。 在工业生产中已得到广泛应用。
缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染； 需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收 L-脯氨酸。
二、含巯基的ACEI
Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro
替普罗肽 Teprotide
CH3 O HS CH2 CH C N
COOH
卡托普利 Captopril
O
CH3 O
CH3CS CH2 CH C N
CONHCHCOOH CH2C6H5
阿拉普利 Alacepril
化学制药工艺
路线4：
评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
2020/3/28
化学制药工艺
第三节 生产工艺原理及其过程
一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备
1、工艺原理
OH + O
O SH
2、反应条件及其影响因素
2020/3/28
化学制药工艺
第二节 合成工艺路线及其选择
一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线 路线1：
评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可能性，有利于得 到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。 该法适用于新药开发的基础性研究！
2020/3/28
化学制药工艺
二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线
路线1：
O
SOCl2
HO
OH
Cl
HOOC O
NaHS
Cl
N
O
L-脯氨酸
Cl
HOOC O
HS
N
评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。 该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了 2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后 一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。 是工业生产卡托普利的重要方法之一。
2020/3/28
化学制药工艺
路线4：
评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率 并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。
2020/3/28
化学制药工艺
路线5：
评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了 在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。 但是，2R异构体仍然存在。
肾上腺皮质释放
血管收缩 血压升高
醛固酮 Aldosterone 血容量增加
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 缓激肽 Bradykinin
ACE
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
2020/3/28
化学制药工艺
血管舒张
血压下降
Hypothetical binding of inhibitors to ACE