抗肿瘤新药临床前安全性评价

ＨＢＶ的原因之一是低水平ＨＢＶ的携带者，通常抗一ＨＢｃ比抗一ＨＢｓ血清学转变早，ＨＢｓＡｇ出现之前，抗一ＨＢｃＩｇＭ即为（＋），因此认为抗一ＨＢｃ和ＮＡＴ筛检是提供最高水平的安全，当然必须把ＡＬＴ和ＨＢｓＡｇ检

测综合起来。我国属于乙肝流行区，献血员队伍中抗ＨＢｃ（＋）估计较高。丹麦Ｃｈｒｉ。ｔ。。。ｎ建议可以考虑，郎对新献血员实行问卷调查，对疑有危险行为者进行抗一ＨＢｃ补充检查，这样既增加安全性，也不致造成献血员大量流失。

建议筛检中发现阳性结果，应该给献血员发通知。增加透明度既可使其知情，针对病情好好医治．又可以防止其流动扰乱献血。对阳性结果的献血员除发出通知书外，还应该建立延缓献血的全国性或区域性电子档案（ｄｏｎｏｒｓｄｅｆｅｒａｌａｒｃｈｉｖｅｓ），以防止永久性禁止献血员捐血。（参考文献略）

抗肿瘤新药临床前安全性评价

刘宗潮，朱孝峰，周军民，李志铭（中山大学肿瘤防治中心）

药物是人们用来防治疾病，延长寿命，提高生活质量的有力武器，因此，药物必须具备安全、有效、两者缺一不可。然而，任何药物都具有两重性，就拿抗肿瘤药物来说，它一方面可以杀灭肿瘤细胞，使患者的生理、生化机能恢复正常，另一方面也可危及机体，产生不良反应，甚至严重的毒副作用。判断一个抗肿瘤药物能否用于临床的原则是药物对患者机体所产生的有利作用应超过或大大超过其有害效应。走进美国ＦＤＡ，人们便会看见“Ｓａｆｅｔｙ，Ｓａｆｅｔｙ，Ｓａｆｅｔｙ”三个大字。ＦＤＡ把食品和药品安全性看得头等重要。我们相信这也是我国所有药品审评工作者和药物研发人员的共识。

药物安全性评价的最终目的是确保临床用药的安全。既然抗肿瘤药物几乎都有毒副作用，因此，对一个新的抗肿瘤药物进行临床前的安全性评价就显得十分重要。本文结合我们在抗肿瘤新药研发工作中的体会浅谈抗肿瘤新药ｌ临床前安全性评价的基本要求，并提出一些抗肿瘤药物毒理学研究中需要讨论的问题。通过交流和讨论，探索规律，获得真知，推动抗肿瘤药物研究的进展。

一、抗肿瘤药物临床前安全性评价的基本要求

抗肿瘤药物作用的对象是肿瘤细胞，从目前所知大多数肿瘤细胞的代谢酶系统与正常细胞的代谢酶系统只是数量上的差异，而无本质上的不同，抗肿瘤药物难于区分正常细胞与肿瘤细胞。因此，对于一个抗肿瘤新药很难期待它ｌＩ缶床上不发生任何不良反应，关键是要对可能发生的各种毒副反应要有深入全面的了解，为临床用药提出可预测性的不良反应及其对策。药物研发部门提供真实可靠的试验资料是确保药物安全性评价严肃性和科学性的前提，为此，不少国家制定了药物安全性评价的标准，而且以立法的形式，加以强化，这就大大加强了药物安全性评价规范执行的力度。非临床安全性研究质量管理规范（ＧｏｏｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃ．ｔｉｃｅ，简称ＧＬＰ）作为药物临床前安全性评价的标准已得到世界各国同行的普遍认可。ＧＬＰ的目的是尽量减少实验误差，为药物临床前安全性评价提供可信度高的实验数据及实验结果。ＧＬＰ的内容丰富，而又环环相扣，前一环节出错，势必影响到以后各个环节的真实性，主要有：

１．人员组成：任何规范都是靠人去完成的，因此，实验人员业务和思想素质的高低，学术风格的严谨直接影响到实验的结果和结论。实验人员分工要明确，职责要分明。实验总负责人除了有广博的专业知识和丰富的实践经验外，对整个实验必须要有全面的了解。在实验总负责人的指导性，训练有素的其他人员分别负责实验操作、动物饲养与管理、仪器的保养与维修，质量监督。

２．大小合适布局合理的实验设施

ＧＬＰ要求的实验设施包括实验室动物的饲养管理设施；实验用品、动物饲料和垫料的供应及存放设施；试验药物和各种试剂的调配、存放和处理设施；清洁消毒设施；相应实验仪器存放地点等。

３．制订标准操作规程（ＳｔａｎｄａｒｄＯｐｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＳＯＰ）

标准的操作规程是保证实验过程有机联系、工作有序进行的规范。ＳＯＰ应包括受试药物的接收、保管、

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领取、配制、贮存等项目；实验动物的选择、预订、接收、称重、检疫、饲料、饲养管理、动物房的清洁卫生消毒制度等；各种给药方法和剂量计算方法；各种仪器的接收、清洁、校准、测试和维修保养；各种观察指标的测试记录，数据处理、各种实验资料总结与书写等。

４．制订切实可行的试验方案

为了减少试验方案在试验时的变更，在制订试验方案前，应阅读有关资料，用少量动物做预试验，实验总负责人根据预试验制订一个切实可行的试验方案。主要内容包括试验标题，研究目的，受试药品及对照品，委托单位（或委托人），试验参加人员，实验开始和结束日期，采用的试验系统，动物的种类、年龄、体重、来源、饲养，给药途径，剂量，给药次数，时间间隔，观察指标，取样方法。使用仪器型号，数据处理与统计，记录保存地址，质量保证负责人批准，委托单位（或委托人）的批准。

５．试验方案的实施

整个试验必须在实验总负责人的指导下，按ＳＯＰ和试验方案进行。试验过程中所观察的指标和实验所用的数据必须完整记录。对记录的任何变更均不得覆盖原有记录。用单线划标记。写上变更内容，说明原因，注明日期，并作签名。实验总负责人应关注和检查实验实施情况。试验者发现实验异常或未预测到的情况必须立即向实验总负责人汇报，同时作详细记录。

６．实验报告的书写

实验报告包括实验题目，研究目的，受试药品及对照品，委托单位（或委托人），试验参加人员，实验开始和结束日期，采用的试验系统，动物种类，年龄，体重来源，饲养，给药途径，剂量，给药次数，时间间隔，观察指标的描述，数据处理方法，数据用图或表说明结果，难于用文字描述的现象，应附上照片。对实验结果除了分析和讨论外，应交代本次实验的偏离（ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）情况。从ＳＯＰ的角度阐明本次实验在具体操作过程中有元偏离标准的操作规程。哪些条件未能达到，偏离的程度如何，数据结果及结论的可靠性；在实验报告中还应包括标本，原始记录和总结报告的保存地址。实验总负责人及有关实验人员签字。

７．质量保证

每个ＧＬＰ实验室应具有质量保证机制，保证实验设施实验仪器，实验人员素质，实验方法，实验方案等符合ＧＬＰ的准则和标准。质量监督应从ＳＯＰ、实验设施、仪器、实验人员、记录、试验方案、总结报告，归档等方面检查是否符合ＧＬＰ规范。

８．经得起严格检查

ＧＬＰ体系涉及面广点多，每一个点及其相互衔接都存在硬件和软件问题，实验材料及结果必须经得起主管部门及有关部门的检查。实验数据不能有假，有假一定可以查出。

二、抗肿瘤药物毒理学研究中需要讨论的一些问题

毒理学试验资料是抗肿瘤药物安全性评价的重要依据。我国“新药审评办法”把新药临床前的毒理学研究分为：急性毒性试验；长期毒性试验；局部用药毒性研究试验；全身用药的过敏性，溶血性，血管刺激性试验；致突变试验；生殖毒性试验；致癌试验；依赖性试验。结合抗肿瘤药物的特点，毒理学研究的项目和范围应用所侧重，有些可以做透，有些可以少做或不做。

１．急性毒性试验：急性毒性试验结果习惯以ＬＤ５０来表示，也可以用最大耐受量（ＭＴＤ）表示。临床试验确定最初给药剂量时，并不需要精确的动物ＬＤＳ０值，但根据ＬＤＳ０值及实验动物治疗有效量，可以推出该药物的安全指数（ＬＤＳ０值／ＥＤ５０值）。安全指数大，药物安全性也大。抗肿瘤药物的安全指数一般是比较小的，有效剂量与毒性剂量比较接近，引起中毒的可能性也大。测定ＬＤ５０时最好选用纯系的小鼠和大鼠分别测出小鼠和大鼠的ＬＤＳＯ值。如果用Ｂｅａｇｌｅ狗或猴子测出最大耐受量将会更好。剂量安排多数采用单次给药，也可以五天多次给药。五天多次给药更符合临床。其他如给药途径，观察时间，观察项目等在“新药审批办法”中已有规定。

２．长期毒性试验：

长期毒性试验的目的是观察连续给予受试药物后由于积蓄而对动物机体产生的毒性反应和其严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应剂量，为拟定人用剂量提供参考。（１）实验动物，至少用两种动物，啮齿类动物常用大白鼠，非啮齿类动麴常用脚狗，加用猴子会更４４８