乙肝肝衰竭不同时相发病机制 乙肝肝衰竭不同时相发病机制及分层治疗策略初探

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肝衰竭免疫动态变化的临床依据
免疫抑制剂:糖皮 质激素,FK506等
"兴奋"
肝衰竭早期 免疫状态 肝衰竭晚期
抑制
治 疗
免疫增强剂:胸腺 肽α-1,左旋咪唑等
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问题!!!
HBV感染者如何启动免疫损伤? 病毒变异? 免疫失控? 触发因子存在? 量变到质变? 如何预警?
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Virions
phagocytes IL-12
Immature DC INF α/β
Cytokine secretion (eg. IL-12, IL-18, TNF-α, INF-α/β)
NK / NKT cells Chemokine Secretion Inflammatory cells Mφ
Kotoh K, Enjoji M, Kato M, et al. A new parameter using serum lactate dehydrogenase and 29 alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosis of patients at an early stage of acute liver injury: A retrospective study. Comp Hepatol. 2008;7:6. 中山大学附属第三医院
死亡受体途经
Fas通路 TNF通路 TRAIL通路
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(3)抗原递呈相关的变化
树突状细胞(DCs): 在HBV相关的慢加急性肝衰竭( ACHBLF)时, 血循环中的树突状细胞(DC)富集到肝脏,并被 激活; 肝内浆细胞样DC s (pDCs)衍生的IFN-a与产 生IL12,IL10有关; 循环pDCs产生IFN-a的能力下降,程度与病情严 重性有关.
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T,NK,NKT细胞
NK细胞和NKT细胞 CTL细胞,NK细胞和NKT细胞表面表达 FasL,激活后可以释放Fas,TRAIL和 IFN-γ,导致死亡受体介导的肝细胞凋 亡 在清除病毒感染肝细胞或癌细胞过程 中,由CTL细胞,NK细胞和NKT细胞造成 的,Fas介导的凋亡起主要作用.
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(8) 肝衰免疫状态的动态变化
ACLF 早期以炎症反应为主;在向晚期进展 的过程中,出现抗炎反应明显增强的现象. ACLF 出现的单核细胞失活化状态与内毒素 的不断刺激有关. ACLF的HLA- DR 表达下调,分泌功能下 降,同时内毒素受体TLR- 4 表达增加,提示 ACLF的免疫抑制状态以及对内毒素血症的 "易感性".
Xing T, Li L, Cao H, et al. Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure. Clin Exp Immunol, 22 2007,147(1):184-188.
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(5) 肝细胞的相关变化
PD-1/PD-L 在 调节免疫,抑制 潜在的有害或过 度激活的 T 细 胞中起重要作用.
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PD-1/PD-L与肝衰竭
急性肝衰竭患者的外周血HBV特异性 CD8+ T 细胞表达PD-1的强度相对降低. 提示PD-1/PD-L抑制系统的崩溃,可能诱 发肝衰竭.
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(2) 缺氧在肝衰竭进展中的重要作用
对急性肝脏损伤致肝衰竭的研究发现: 保守治疗存活者在ALT达到高峰后,ALT/LDH 指标迅速增高(LDH 半衰期较ALT短). 进展为致死性肝衰竭者的LDH升高与降低均出 现延迟,因此表现为ALT/LDH指标降低. 提示缺氧在肝衰竭的进展中具有重要的作用.
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IFN - γ,IL - 6 等
IFN - γ: 是一种重要的免疫调节性细胞因子,由NK 细胞和活化的T 淋巴细胞生产,具有诱导MHC I类抗原和MHC II 类抗原的表达,刺激TNF α产生的重要作用. IL -6: 临床研究证实,血清IL-6 水平与肝细 胞坏死程度相关,肝细胞坏死区IL-6 表达 增强.IL-6可反映重型肝炎的损伤程度.
INF α/β
Innate Immunity
Th1
T cell
Cytokine secretion (eg. IL12, INF-γ)
Neutrophil INF-γ, INF α/β
Cytokine secretion (eg. IL-2, INF-γ, TNF-α)
Viral purge
-ve
Necroinflammatory foci
(6) 体液免疫方面
关于自身抗体: 研究发现:发生HBV相关的急性肝衰竭 时,患者血液中自身抗体的检出率明显增加.
Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.
CTL CTL Virions
Adaptive Immunity
Th2
Cytokine secretion (eg. IL-4, IL-5, IL-10)
-ve
Hepatocyte lysis
-ve
Release of ALT
Ab B cell Peripheral Compartment
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以CTL为中心的细胞免疫
免疫效应细胞 靶抗原
Ⅰ类MHC分子 自身抗原
HBcAg HBeAg pre-S1 pre-S2 ...
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(2) 肝细胞死亡的方式
凋亡 坏死 自体吞嗜 失巢 凋亡 Paraptosis 细胞有丝分裂灾难
肝 细 胞 凋 亡 途 径
线粒体途经
穿孔素诱导 缺血缺氧等
ALT TBil
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乙肝肝衰竭与时相相关的 "三重打击"
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"三重打击"主要内容
二,缺血缺氧 一,免疫损伤 三,内毒素血症
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3.1 The First Blow
Immunologic Injury
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(1) 免疫损伤机制
免疫因素:细胞免疫为主 免疫细胞亚群分布 (1)毒性T淋巴细胞(CTL,CD8+T) (2)辅助性T淋巴细胞(Th,CD4+T) (3)自然杀伤细胞(NK,CD3-CD16+CD56+) (4)调节性T淋巴细胞(Treg, CD3+CD25+T) 细胞因子: Th1: IFN-γ,TNF-α,IL-12,IL18…… Th2: IL4,IL10……
Kotoh K, Enjoji M, Kato M, et al. A new parameter using serum lactate dehydrogenase and 28 alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosis of patients at an early stage of acute liver injury: A retrospective study. Comp Hepatol. 2008;7:6. 中山大学附属第三医院
(4) T,NK,NKT细胞的变化
T细胞: 首先,抗原特异性的CTL介导HBV感染肝细胞 凋亡 然后,在数小时内抗原非特异性淋巴细胞和 中性粒细胞扩增聚集形成炎性灶 最后,CTL分泌IFN-γ,激活肝内巨噬细胞并 导致迟发性超敏反应,从而造成肝脏进一步的 损伤.
Ando k, Moriyama T, Guidotti LG, et al. Mechanisms of class I restricted immunopathology, A transgenic mouse model of fulminant hepatitis. J Exp Med, 1993;178(5):1541-1554. 12
Radziewicz H, HANSON HL, AHMED R, et al. Unraveling the Role of PD-1/PD-L Interactions in Persistent Hepatotropic Infections: Potential for Therapeutic Application? Gastroenterology,2008,134(7):2168-2171. Zhang Z, Zhang JY, Wherry EJ, et al. Dynamic programmed death 1 expression by virus-specific CD8 T cells correlates with the outcome of acute hepatitis B. 15 Gastroenterology 2008;134:1938 –1949. 中山大学附属第三医院
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(7) 细胞因子等方面
细胞因子不仅是肝坏死过程的主要因 素,还与肝衰竭时肝细胞再生抑制状态 有关. 目前已证实与肝衰竭发生有重要关系 的细胞因子包括:TNF - α,IFN - γ, IL - 1 ,IL - 6 等.
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TNF - α
高水平的TNF-α既可以诱导肝细胞凋 亡,也可以导致肝细胞坏死,是造成肝细 胞损伤的主要因子. TNF-α主要由TNFR1 介导诱发肝细胞 凋亡并引发肝功能衰竭 . 血中TNF-α水平明显升高,肝细胞 TNF-α受体1(TNFR1) 过度表达,均与肝衰 竭患者的死亡风险直接相关.
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3.2 The Second Blow
Ischemia and Hypoxia
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(1) 缺血缺氧损伤概述
肝衰竭时,肝组织亚大块状,大块状坏 死,广泛肝内炎症反应,造成: --微血管的栓塞,肝血窦的结构破坏 等,引起了明显的肝灌流障碍. 由于肝脏具有双重血供系统,由低流量性 缺氧造成的中央区域肝细胞的坏死是更为常 见的现象.
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表2a 病毒性急性肝衰竭自身抗体检出率高
可溶性肝抗原抗体 非器官特异性抗体 任何自身抗体
Viral 21 9/21(来自百度文库3%) 5/21(25%) 11/21(53%)
Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670
Zhang Z, Zou ZS, Fu JL, et al. Severe dendritic cell perturbation is actively involved in the pathogenesis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. J Hepatology 2008;49:396-406. 11 中山大学附属第三医院
乙肝肝衰竭不同时相发病机制 及分层治疗策略初探
中山大学附属第三医院感染科 高志良 教授
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主要内容
肝衰竭不同时相发生机制之三重打击 1,免疫损伤 2,缺血缺氧 3,内毒素血症 根据三重打击与肝衰竭分层治疗策略初探
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黄疸前期 上升期
平台期
下降期
终末期(死亡/移植)
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缺血缺氧损伤概述
缺血缺氧以及再灌流损伤的机制基 本明确,也为一多因素,多环节过程.
例如: ◆ 缺血缺氧以及再灌流损伤诱导的大量的线粒 体途经凋亡等; ◆ 局部代谢废物,门脉血毒素等直接造成的细 胞损伤与坏死等; ◆ 氧自由基,炎症因子等造成的细胞损伤与坏 死,以及通过死亡受体途经的凋亡等;
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表3 上述样本的自身免疫性诊断评分情况
Bernal W, Ma Y, Smith HM, et al. The significance of autoantibodies and immunoglobulins in acute liver failure: A cohort study. J Hepatology 2007;47:664-670.