第4章毒作用机制1

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第二节 化学毒物对生物膜 的损害作用
生物膜：
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一、对组成成分的影响
生物膜的组成成分：蛋白质（外在膜蛋白 和内在膜蛋白 ）、脂质（磷脂、胆固醇 和糖脂 ）、多糖（糖脂或膜糖蛋白 ）。
破坏膜蛋白的结构和活性、破坏脂质的结 构、与多糖结合等。
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二、细胞钙稳态的 紊乱与细胞毒性
细胞钙稳态的紊乱是某些化学毒物中毒的 机制之一。
化学物质可以通过干扰细胞内钙稳态从而 引起细胞损伤和死亡。
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非生理性增高细胞内钙浓度
1）可激活磷脂酶而促进膜磷脂分解，引起细 胞损伤和死亡；
2）可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架 引起细胞损伤；
2）蛋白质分子侧向扩散和旋转运动； 3）整体结构的流动性。 流动性是生物膜的基本特征之一。
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膜流动性可随环境条件和生理功能变化不 断受到控制和调节。
膜流动性的生理意义：
物质运输、细胞融合、细胞识别，细胞 表面受体功能调节等均与膜流动性有关。
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ATP合成减少时可累及细胞膜，内质网上的 Ca2+-ATP酶及细胞膜上的Na+-K+-ATP酶能 量供给，造成细胞内Ca2+泵出减少或泵入内 质网的减少，进一步升高胞浆Ca2+浓度，最
终可导致线粒体内膜的过氧化损伤及可能的 水解性损害，后者Ca2+受激活的磷脂酶诱发。
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3）激活某些核酸内切酶引起DNA链断裂和染 色质浓缩。
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1）重金属离子中毒
重金属离子中毒，主要有铅和镉。表现为 免疫系统、雄性生殖系统及心肌等改变。
1）铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca2+CaM依赖酶系，另一方面高浓度时与细胞 内巯基激活，可抑制Ca2+-CaM依赖酶系， 并呈剂量依赖的双相效应。
低于细胞外浓度(10-3mol/L). 细胞静息时10-7mol/L，兴奋时10-2mol/L. 钙浓度处于这样一种稳态下称为细胞钙稳态。 Ca2+是体内第二信使。
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细胞内钙的分布
内质网、线粒体等细胞器中钙的浓度较高， 有细胞内“钙库”之称，在线粒体内是以磷 酸盐形式存在。
2）镉使CaM含量减少。
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2）四氯化碳中毒
抑制肝细胞微粒体Ca2+ ，表现为肝内质网酶 活性改变及钙的蓄积。
机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基， 后者攻击Ca2+ -ATPase上的巯基，使酶活性 下降；而Ca2+浓度增加，又激活某些酶，如 磷酸化酶a。
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终毒物可能是母体化学物、活性氧或内源性 分子。
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二、化学毒物产生毒性的可能途径
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三种可能的途径：
直接毒作用；
经过转运和转化后与靶分子相互作用产生毒 作用；
经过转运和转化（1）后与内源性靶分子相 互作用（2），引起细胞功能和域结构的紊 乱（3），启动分子水平、细胞或组织水平 的修复机制，当紊乱超出修复能力，使其失 调或丧失，毒作用就发生（4）。（四步曲）
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2）钙泵
钙泵又叫钙转位酶， Ca2+， Mg2+ -ATPase等， 具有高亲和力，通过消耗ATP，将胞内钙逆 浓度差移至胞外，以保证胞内钙浓度的低水 平。
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钙离子的功能
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3） 对膜表面电荷的影响
外源化合物可能与表面极性基团反应， 改变其电位。
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第三节 化学毒物对 细胞钙稳态的影响
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一、细胞内钙稳态
细胞内钙存在的两种形式：结合钙和离子钙。 正常情况下，细胞内钙浓度（10-8-10-7mol/L
14. 通过乙醛脱氢酶作用，乙醛氧化成
。
15. 哺乳动物体内还原酶在 高，因为它是一个相对
中的活性较 的环境。
16. 还原作用包括哪几类，产物分别是什么？
17. 在体内，能被水解的键包括 三种。
、、
18. II相反应中，哪些是解毒反应，哪些是代 谢活化反应？
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第四章 毒作用机制
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2）引起微管功能障碍
胞浆内Ca2+无控制地升高引起的细胞 损伤也涉及微管的解聚；
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3）水解酶激活
激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶。
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保持细胞内pH和离子组成的相对稳定，摄取 和浓缩营养物，排除废物。
产生神经、肌肉兴奋所必需的离子强度等。
细胞的通透性可以作为细胞毒性作用的观察 指标。
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膜的流动性
流动性是指膜成分的许多不同类型的运动， 包括：
1）脂质分子的旋转、沿长轴的伸缩和振荡， 侧向扩散运动及翻转运动；
复习题
1. 什么叫生物转化？
2. 通过生物转化，外源化学毒物的毒性降低。
3. 生物转化主要在肝脏中进行。
4. 生物转化的对象是非营养物质．
5. Ｉ相反应包括
、、
．
6. 经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为
、、、
。
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7. 微粒体细胞色素P-450酶系又称 或 。 此酶系由 、 、 三部分组成。
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膜表面电荷
糖脂、糖蛋白开成膜表面极性基团，组 成表面电荷。
细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映 细胞表面的结构和功能。
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1）对膜通透性的影响
膜通透性的改变主要是膜蛋白的改变。
氨基酸的功能团：
在细胞功能的调节中起重要信使作用： 1）神经传导 2）肌肉收缩 3）细胞增值和分化 4）细胞形态变化 5）细胞衰老等 依赖于细胞内外钙离子的浓度差。
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其信使作用通过以下途径来完成： 1）由结合钙蛋白介导； 2）与cAMP在多种水平上协同或拮抗
的方式相互影响；
3）调节蛋白激酶和磷脂酶； 4）调节离子通道。
内质网Ca2+约为0.5umol/L，是细胞溶质内的 5倍。
内质网和细胞质之间Ca2+处于不断的交换中。 钙库是细胞质Ca2+稳态最重要的调节场所。
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细胞内钙的存在形式
游离型和与蛋白质结合型。 与蛋白质的结合有两种类型： 1）结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上； 2）结合在可溶性蛋白质上。
氨基、羰基、磷酸基、咪唑基、巯基、羟 基等。
高脂溶性物质也可与膜脂相溶改变膜的通透 性。
能改变细胞膜或细胞器膜通透性的物质往往 具有一定的毒性。
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2) 对膜流动性的影响
不少毒物可以影响膜脂的流动性。 1）有机物使流动性增强； 2）重金属流物性降低； 3）极性化合物使流动性降低； 4） 非极性化合物使流动性增强。
8. 细胞色素P-450酶系的功能包括 、、
三种，其主要功能是
。
9. 简述细胞色素P-450酶系的催化机制。
10. 写出P-450催化氧化的总反应式。
11. P-450催化哪几种类型的氧化反应？
12. 微粒体含黄素单加氧酶与P-450不同之处
是
。
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13. 简述FMO的催化机制。
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二、化学毒物对膜生物 物理性质的影响
生物膜的生物物理性质主要表现在生物 膜的通透性、流动性、膜电荷和膜电位 等方面。
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生物膜的通透性
生物膜的通透性是指生物膜与周围环境极性 物质的交换能力。
膜通透性有选择性，是形成膜内外某些物质 浓度差的屏障。与细胞功能有密切关系。
第一节 概述 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
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第一节 概述
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一、基本概念
毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位 的浓度和持续时间。
终毒物可与内源性靶分子相互作用，使整体 性结构和/或功能改变。
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源自文库36
三、钙稳态失调的机制
钙稳态失调学说的主要内容： 细胞内Ca2+浓度不可控制地持续升高，
使细胞内的钙稳态失调，这种紊乱或失调将 破坏正常生命活动所必需的细胞内外Ca2+的 瞬变，破坏各种细胞的功能和细胞结构，最 终激活不可逆的细胞成分的分解代谢过程。
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1） 对能量代谢的影响
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钙稳态的调控
由质膜Ca 2+转位酶和细胞内钙隔室系统 共同调控。
主要系统有钙通道和钙泵等。
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1）钙通道
钙通道是利用浓度梯度，使胞外高浓度的钙 进入胞内的通道。
钙通道本质是膜上的分子微孔，可允许大量 的离子沿浓度梯度进入细胞，在兴奋性细胞， 钙浓度受动作电位影响；而在非兴奋性细胞， 则不受动作电位影响。
胞浆高浓度的Ca2+通过单转运器使线粒体 Ca2+摄取增加，抑制ATP合成。
线粒体基质中Ca2+的累积可使线粒体膜势 能减弱，ATP合成酶的驱动力降低，从而损 害ATP的合成。
线粒体Ca2+摄取增加使线粒体呼吸（电子传 递）加速，伴有氧自由基生成增加，又可使 线粒体内膜脂质过氧化。
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