APIC的起始物料确认决策树
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1下简称 2010 版 GMP
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1. 前言
原料药 GMP 实施指南
企业应审核原料药的合成工艺,通过对工艺和质量的评估来定义什么是主要的结构片 段,而不是仅限于 ICH Q7 中 GMP 标准的适用范围。一般来说,物料的来源并非决定其是 否是原料药起始物料的主要因素。
一般来说起始物料至少有下面几个关键特点:(1)构成原料药的显著片断(2)有确定 的化学结构和特征(3)有可控的质量标准
答:公司应当记录定义某个 API 起始物料的理由。从已知工艺中确认 API 生产的起始物料 因工艺不同而不同。困难之一就是基本上不可以涵盖所有可能的情况。API 起始物料的定义 不单单是基于化学逻辑,也必须从药学方面去考虑。我们需要牢记,在每个原料药生产的另 一端,都有一个正在受疾病折磨的病人,而我们的目的是用安全、可靠的方式,向病人提供 去除其疾病的某种东西。
对于多分支的合成路线,合成路径的每一分支可能都有其各自的“起始原料”,这需要企 业根据“起始物料决策树” 的原则 (在下面的实例分析中有描述),结合具体情况而定(即 不同的工艺,起始物料可能不同)。
尽管近来有例子表明最终中间体可作为原料药起始物料(例如用市场上普遍可获得的物 质或 6-APA 生产半合成青霉素),但是当它们作为后工序的起始物料时,监管当局可能仍 会要求企业提供更进一步的细节解释。
生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的。对于合成工艺而言,就是“原 料药的起始物料”进入工艺的那一时刻;对于其他工艺(如:发酵,提取,纯化等)其起始 点由具体情况而定。
【实施指导】
生产商负责原料药起始物料的定义,这是 ICH Q7 文件中最重要的建议之一。技术、质 量和注册部门应密切配合,形成大家一致认可的起始物料。在理论上,无论是从新原料药注 册角度还是从 GMP 角度,都应采用相同的起始物料。但是根据目前的监管要求,当起始物 料和原料药之间只有一步或者两步合成步骤,或者起始物料本身就是原料药时,药监当局很 可能会要求知道更多的起始物料的信息。
问:如何定义 API 的起始物料?
The company should document the rationale for the designated API starting material. Where in a given process the designated regulatory API starting material comes will vary with each process. One of the difficulties was trying to cover all possible situations, because that's nearly impossible. The decision to designate an API starting material is based on more than chemical logic. It is a pharmaceutical consideration as well. Remember, there is a patient at the very end of every API process who is suffering from a disease, and the goal to provide something to get rid of his illness in a safe and reliable manner.
本指南适用于原料药的生产,包括无菌原料药和非无菌原料药,它适用于通过化学合成、 提取、细胞培养或发酵、天然资源回收或通过以上工艺的结合而得到的原料药。全文共分 20 章(见目录)。其中第 18 章描述通过细胞培养或发酵生产而得到的原料药的生产;第 19 章描述供生产临床试验用药品的原料药的生产;第 20 章描述无菌原料药的生产。
表 1 给出了起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。从这步开始,应当按 GMP 的 要求进行生产,这包括对原料药质量有重大影响的关键工艺步骤的验证。
一般来说,GMP 适用于表 1 中灰色的部分。在原料药生产过程中,GMP 的要求随工艺 过程的进行而逐步提高。
需要注意的是,一般 GMP 不适用于“原料药的起始物料”引入前的步骤。
http://img.dxycdn.com/upload/2011/03/19/56/58359254.jpg http://img.dxycdn.com/upload/2011/03/19/56/58359254.jpg[2012-4-9 16:26:10]
原料药 GMP 实施指南
1. 前言
1. 前言
如何定义原料药的起始物料:
结合 ICH Q7 指南,在注册资料申报前,技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部文件中,起始物料的定义应相同。
起始物料决策树(图 1)可为如何定义起始物料提供一个有用的思路。 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身时,监管部门有理由要求企业提供起始物
组成及标准,找出以
主要结构单元被结合进
是
否
原料药的组份
原料药是否是经
作为起始物料
是否有最终中间体
天然源
在鉴别、含量 和杂质分析方面
充分受控的 足够证据
(参照ICH原料药
是
最终中间体为 原料药的起始物料
(动、植物源或草药)
提取而来
是
否 是
描述纯化操作和/或 基于科学原理
(包括风险评估) 确定原料药
杂质指南)
读者除了阅读本指南外,GMP 中一些共同的要素还可以参照其他的配套指南。例如, 关于偏差管理、产品放行、质量风险管理等内容在《质量体系 GMP 实施指南》相应章节中 都有具体描述。
【实例分析】
常见问题答疑(摘译自 2002 年美国 FDA、PDA 关于 ICH Q7A 讲座答疑)
1.Q. How do you define a "significant structural element" in an API starting material?
料的合成工艺和分析控制方法。 同样,在供应原料药起始物料的商业合同中,应确定变更控制的有关要求。当起始
物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时,生产商一般应通知 客户并得到客户的同意。 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定义的 GMP 要求进行生产时,中间体或 原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商,原料药起始物料的供应商应 具备合适的资质。
起始物质进入 反应过程
分离和纯化
从 草 药 中 提 植物的收集
切片和最初的
进一步提取
物理过程和包装 物理过程和包装 物理过程和包装 物理过程和包装
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原料药 GMP 实施指南
1. 前言
取的原料药
提取
由碎片或粉 状草药组成 的原料药
植物的收集和/或 培养和收割
切片/碎化
生物技术发 酵、细胞培养
主细胞库和工作 细胞库的建立
1.3 范围和结构
为了加强对原料药的生产过程的管理和监督,我们在 2010 版 GMP 及其“附录 II 原料 药”的基础上,考察了 FDA、EMEA、WHO、ICH、ISPE、ISO、PIC/S 等监管机构或国际
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1. 前言
原料药 GMP 实施指南
组织颁布的,与原料药生产相关的规范、指南或技术文件,以及相关研究的最新进展;在编 纂过程中,参考了 ICH 和欧盟原料药指南的框架结构,并广泛了解了企业的实际状况及需 求,并结合国内的具体实例,旨在使指南更具指导性、实用性和可操作性。
问: 如何定义原料药生产中起始原料的“重要结构片段”?
A significant structural fragment is that portion of a molecule that contributes to or is responsible for the molecule's pharmacological activity. The original definition talked about an important element. In Q7A the term "element," was changed to "fragment" to avoid confusion with the chemical understanding of "element."
本指南是推荐性、非强制的、生产企业可以有其他合理选择。
1.2 适用性
【背景介绍】
在世界范围内,物质由于分类方法不同而不同,一种活性药物成分(原料药)也是如此。 当某种物质被称为原料药,并被用于生产药物制剂时,就应该按照 GMP 的要求进行生产。
原料药的起始物料是指一种原料、中间体或原料药,用来生产一种原料药,并且以主要 结构片段的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过 合同或商业协议从一个或多个供应商处购得,或由生产厂家自制。原料药的起始物料一般来 说有特定的化学特性和结构。
答:重要结构片段是指分子结构中对分子的药理活性有贡献的或是有重要意义部分。最初的 定义是称其为重要元素。在 Q7A 中,“元素”一词改成了“片段”,以避免与化学意义上 的“元素”相混淆。
2. Q. How close can you get to the API and still call it an API starting material?
本章将探讨以下问题: 出版本指南的目的? 本指南的适用范围? 什么是原料药的起始物料? 如何定义原料药的起始物料?
1.1 目的
本指南为配合中国《药品生产质量管理规范》2010 年修订版1,引入国内外的先进思路 和理念,并结合实例,为原料药企业提供一些具体指导和参考做法,确保企业所生产的原料 药适用于预定用途、注册标准和企业内部质量标准。本指南主要突出了原料药生产的特点, 对于公共部分,请参见本系列指南关于公共系统的配套指南(质量系统、设施设备、水系统、 空调系统、物料管理、质量控制)。
表 1-1 原料药生产中 GMP 的适用范围
生产类型
在该种生产类型中的适用步骤(浅灰色)
化学生产
起始物质的生产
起始物质进入 反应过程
中间体的生产
分离和纯化
动物来源的 原料药
器官、液体或组织 的收集
切片、混合或初 始过程
起始物质进入 反应过程
分离和纯化
从植物中提 取的原料药
植物的收集
切片和最初的 提取
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原料药 GMP 实施指南
1. 前言
问:什么时候,从何处我们开始应用 CGMPs? 例如,我们可能用异丙醇来使我们的原料药 发生反应或来纯化原料药。我们不生产异丙醇, 因此,异丙醇是否应该遵守我们应用的 CGMP 标准? 是否任何生产辅料的厂商都应象我们一样遵守 CGMP 标准?
工作细胞库的 维护
wk.baidu.com
细胞培养或发 酵
分离和纯化
传统发酵产 生的原料药
细胞库的建立
细胞库的维护
细胞进入发酵 阶段
分离和纯化
物理过程和包装 物理过程和包装 物理过程和包装
GMP 要求渐进
图 1-1 原料药起始物料决策树
原料药是否经 化学合成 或半合成
否
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基
3.Q. When and where do we start applying CGMPs? For example, we may use isopropanol to make the reaction of our API or to purify API. We do not manufacture isopropanol, so does the manufacturer of isopropanol have to follow all the CGMPs that apply to us? Does the manufacturer of any excipient have to follow the CGMPs as we do?
原料药是否是由
起始物料的过程
矿石提炼而来?
否
针对最终中间体前
一步中间体
是
问与上述同样问题
最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
否
针对再往前一步中
间问上述同样问题 直到得到答案
是
“是”为止
此中间体为原料药的恰起物料
否
知道得到 答案“是”为止
是
此物料为原料药的起始物料
【要点备忘】
生产起始点是否与注册工艺一致? 所用的物料和供应商是否与注册工艺一致?如果变更,是否按要求履行相应手续?