第二章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化(1)

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第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜 是细胞的膜质结构的总称 细胞膜、细胞器膜、细胞核膜 多孔，膜孔大小:一般4－10nm；肠道上皮细胞约
0.4nm肾小球毛细血管内皮细胞50-100nm
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细胞膜结构的认识过程
资料一 1895年，欧瓦顿发现，脂溶性物质比 非脂溶性物质更容易透过细胞膜进入细胞中。 20年后科学家们第一次将细胞膜从红细胞中分离 出来，化学分析表明，他们的主要成分是磷脂和 蛋白质。
注射
毒理学试验
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（一）消化道吸收(Digestive tract)
消化道: 口腔食道胃肠道，主要吸收途径。 胃肠道吸收面积比较：
组织 面积（M2) 口腔 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.5-1 直肠 0.04-0.07
1、消化道吸收特点： 通过口腔粘膜吸收极少； 小肠：主要吸收部位 弱有机酸类物质在胃内易吸收； 弱有机碱在小肠内易吸收。
结论 细胞膜的主要成分是磷脂和蛋白质。
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资料二 1917年，美国的朗缪尔将磷脂溶于 苯和水中，当苯挥发完以后，磷脂分子分布散乱， 经过推挤，磷脂分子排成了单层，而且磷酸基团 的极性头部都浸入水中。 结论 磷脂分子的头部是亲水性的，尾部是
疏水的。
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磷酸
亲水性头部
脂肪酸
疏水性尾部
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资料三 1925年,荷兰科学家高特和格伦德把红细胞 细胞膜中的磷脂抽提出来,在水面上铺成单分子层, 结果发现磷脂分子排成单层后的面积恰好等于红细 胞表面积的两倍。
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2.吞噬作用
特点： 胞吞物为大分子和颗粒物质； 形成的胞吞泡大（直径大于 250nm）；
作用：防御侵染和垃圾清除：
血液白细胞的吞噬作用等。
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胞 吐
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大分子物质跨膜转运示意图
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三、吸 收

定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜 而进入血液的过程称为吸收。
环境化学物
消化道
呼吸道
皮肤
第二章 环境化学物的生物转运 与生物转化
内容概要
第一节 生物膜和生物转运 第二节 毒物动力学 第三节 生物转化
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外源化学物的体内动态（ADME过程）
吸收 Absorption ↓ 分布 Distribution ↓ 代谢 Metabolism ↓ 排泄 Excretion
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生物转运:外源化学物与机体接触、吸收、分 布和排泄的过程。 吸收：外源化学物由机体接触到入血液的过 程 分布：通过血流分散到全身组织细胞中 排泄：代谢产物和一部分未经代谢的母体化 学物排除体外的过程
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沉积在肺泡内的颗粒物的归宿： 随粘液咳出或咽入胃肠道； 可溶性有毒颗粒物吸收进入血液:引起中毒 进入淋巴系统； 长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节:上呼吸道 炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病、 过敏性肺部疾患；
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三期矽肺
（三）皮肤吸收
1、皮肤构造：表皮、基膜、真皮。 穿透阶段：毒物透过皮肤角质层 吸收阶段：由角质层进入基膜和真皮， 并被吸收入 血液 2、化学物皮肤吸收需通过的屏障： 表皮角质层:M>300，不易通过； 连接角质层:阻止非脂溶性物质； 基膜：仅能阻止某些物质透过。 3、吸收途径：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺 表皮吸收主要方式：简单扩散。
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细胞膜外
细胞膜
恢复原构象 再 循 环
细胞膜内
结 合
构 象 改 变 移位
ADP+Pi ATP
主动运输模式图
肝细胞的主动转运系统可将铅、镉、砷等化学
物运入胆汁而排出体外
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简单扩散 滤过
对象 驱动力 脂溶 水溶 渗透压 差或流 体静压
易化扩散 主动转运
水溶 水溶 ATP
浓度差
浓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ差
方向
高→低 高→低
组成
磷脂双分子层：基本骨架 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
糖:细胞膜外表,糖被
生 物 结构：液态镶嵌模型 膜
功能
隔离功能: 生化反应和生命活动的场所:酶类的催化
内外环境物质交换的屏障:选择性地允 许或不允许某些物质透过，以便吸收和 排出一些物质
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二、生物转运方式
滤过(filtration)

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细胞膜外
细胞膜
细胞膜内
简单扩散模式图
毒理学意义 大部分外源化学物是通过简 单扩散进行生物转运
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2、滤过(Filtration)
定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。

驱动力：流体静压或渗透压； 转运物质：分子直径<膜孔的化学物


影响因素：
分子量大小：0.4nm孔道通过≤200 的分子 70nm孔道通过≤60000分子 意义：一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过 完成生物转运过程
被动转运
生 物 转 运
特殊转运
简单扩散(simple diffusion) 吞噬(endocytosis),胞饮 (pinocytosis) 主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion)
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（一）被动转运
1、简单扩散（Passive transport)： 定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的 一侧（即顺浓度梯度）扩散。 驱动力：浓度梯度 转运物质：多数环境化学物 影响因素： 浓度梯度； 脂溶性脂水分配系数lipid/water partition coefficient 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在 脂相和水相的溶解度比值。 化学物质的解离度和体液pH: 解离度高，脂溶性低，难进入膜内；pH影响解离
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4、对颗粒物（气溶胶）的吸收：

主要受颗粒大小的影响。

>10m，大部分沉积在上呼吸 道(鼻咽部),中毒可能性小；
﹤0.1 μm者则由于其布朗运动 而随呼气而呼出 5-10 m，大部分阻留在气管 和支气管； 1-5 m，可到达呼吸道深部， 部分到达肺泡；




< 1m，在肺泡内沉积。
无 无
高→低
有
低→高
有
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载体
3.胞吞作用
概念：胞吞作用通过细胞膜内陷形成囊泡（胞吞泡）， 将外界物质裹进并输入细胞的过程。 类型：胞饮作用（pinocytosis） 吞噬作用（phagocytosis）
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1）胞饮作用
特点：
胞吞物为液体和溶质；
形成的胞吞泡小（直径
小于150nm）； 连续发生的过程； 如肠粘膜上皮细胞对镉、 汞、铅化合物的胞饮作 用；肺吞噬细胞及肝脾 网状内皮细胞也能利用 胞饮作用从血液中排除 某些毒物。
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（3）主动转运 机体需要的某些营养物质如糖类、 氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆 浓度梯度被吸收。 少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所 需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入 机体。例如铅可利用钙的运载系统，铊、钴和锰 可利用铁的运载系统；抗癌药５-氟尿嘧啶（5-FU） 和５-溴尿嘧啶可利用小肠上皮细胞上的嘧啶运载 系统。 （4）吞噬与胞饮作用 偶氮色素及某些微生物毒素 可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。




1929年后使用范围扩大到口服治疗阿米巴痢疾;
在1955年开始又作为治疗非细菌性腹泻的药物广泛 口服使用;
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在1954年左右开始，在使用的国家陆续发现服用 碘氯羟喹的病人出现腹部症状、四肢麻木、感觉 迟钝、无力和视觉障碍的特异性神经症状。 1965年医学界将其命名为亚急性脊髓视神经炎 (subacute myelo-optico-neuropathy，SMON)。 1970年确认了口服碘氯羟喹是引起此病的原因， 同年9月此药在日本停止出售。 到1976年为止，在日本确诊的碘氯羟喹中毒患者 总计有11127人。
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以载体为中介的易化扩散 载体蛋白质的一个重要功能特性是：能在一定条 件下发生分子构性的改变并和被转运的物质发生可 逆性的结合。
细胞膜外 细胞膜 细胞膜内
选择特异性 呈现饱和现象 呈现竞争性抑制
恢复原构象
再循环
结 合
改构 变象 移位
易化扩散模式图
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2、主动转运(active transport) 定义：化学物伴随能量的消耗,利用载体转运以透过 生物膜的过程 驱动力：代谢能量 特点： 需要有载体； 化学物质可逆浓度梯度转运； 载体具有一定选择性； 载体有一定容量； 相似结构底物可发生竞争性抑制（铅—钙，铊—铁， 5-氟尿嘧啶—嘧啶）
结论 细胞膜中有两层磷脂分子。
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根据细胞的生理生化特征，曾先后推测质膜是一种脂肪 栅、脂类双分子层和由蛋白质-磷脂-蛋白质构成的三夹板结 构。同时电镜观察也证实质膜确实呈暗-明-暗三层结构。随 后冷冻蚀刻技术显示双层膜中存在蛋白质颗粒；免疫荧光技 术证明质膜中蛋白质是流动的。据此S.J.Singer等人在1972年 12 提出生物膜的流动镶嵌模型，
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2. 对象
气体 ——氧化气体（硫、氮的氧化物、臭氧） ——其他气体（低级烷烃及其衍生物、某些芳香族 化合物及HCl、H2S、NH3、CO等无机化合物） 气溶胶 ——固体 ——液体 ——生物（病毒、细菌、花粉、孢子等）

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3、对气态物质的吸收及影响因素 主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数：当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动 态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比 系数高溶解度高吸收速度快； 溶解度和分子量： 脂溶性物质：脂/水分配系数； 非脂溶性物质：分子量大小。 水溶性 肺通气量和血流量： 通气量 吸收量 ；血流量 吸收量
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经胃肠道吸收的主要方式：
（1）简单扩散 是外源化学物在胃肠道吸收的主要 方式。分子量小的(200D以下)，脂溶性大的，极 性低的化学物较易通过生物膜被吸收。 （2）滤过 小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲 水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道 的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收，例 如，经口摄入的铅盐10%,锰盐4%,镉盐1.5%和铬盐 1%可被胃肠道吸收。
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脂/水分配系数
化合物
非离子化化合物在小 脂/水分配系 肠内的吸收百分率 数（氯仿） 67 100 戊硫代巴比妥 54 26.4 苯胺 43 7.6 酰基苯胺 21 2.0 乙酰水杨酸 5 0.008 巴比妥酸 <2 <0.002 甘露醇
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但是，脂溶性过大的物质，如磷脂等，也 不易经简单扩散进入细胞。 因为膜两侧存在水相，化学物要想通过膜 进出，必须具有一定的水溶性才能实现。 因此，只有脂溶性、水溶性都高的化学物 才更容易以简单扩散的方式进出细胞。
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4、影响皮肤吸收的因素： ① 角质层厚度； ② 化学物分子大小、脂/水分配系数1易吸收； ③ 高温促进皮肤血液和间质液流动； ④ 角质层损伤 ⑤ 动物种类：种属，由强至弱：兔、鼠、豚鼠、 猪、人
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（四）注射

作为特殊吸收途径，皮下注射、肌肉注射 和静脉注射是临床常用的给药方式。静脉 注射直接进入体循环，皮下注射和肌肉注 射要经过局部的吸收过程。毒理学试验中 对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒。

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（二）特殊转运
对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过
被动转运方式转运的环境化学物质。
1、易化扩散(Facilitated diffusion) 定义：非脂溶性化学物，利用载体由高浓度处向 低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩 散或载体扩散。 特点： 需要载体； 不消耗代谢能量。 具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓 度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。


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生物转化(biotransformation)
是指毒物的代谢变化过程。 代谢：在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的 催化，发生化学结构与物理性质的变化

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化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于 两个因素 化学毒物的固有毒性和接触剂量 化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓 度和持续时间 后者与化学毒物在机体内的ADME过程有 关。
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五、吸收途径的毒理意义

不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度和浓 度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜 薄，所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效率大于 皮肤。
在日本和欧洲等地曾发生的SMON事件，就是由服 药途径变动而引起的一起大范围药物中毒事件。 碘氯羟喹(chinoform)是在1900年人工合成的一种抗 菌药，最初只是外用来防治皮肤伤口化脓;
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2、影响消化道吸收的因素
①
②
③
消化道的多种酶类和菌丛： 肠胃道内容物种类数量、排空时间及蠕动状 态： 化学物的溶解度和分散度。
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（二）呼吸道吸收
呼吸道: 鼻腔气管支气管及其分支肺泡((Alveoli) 1 、吸收特点： 肺泡表面积大，毛细血管丰富； 吸收的物质直接进入体循环并分布全身； 吸收速度快； 主要通过简单扩散进行。