第二章 药物制剂的基本理论

第二章药剂学基本理论

教学目的

1.掌握错误！链接无效。

2.熟悉药用溶剂的种类

3.掌握表面活性剂的定义、结构特征和物理化学性质及主要应用

4.熟悉表面活性剂的分类方法；生物学性质；药物制剂中的应用教学

5.掌握影响稳定性的因素与稳定化方法

6.掌握药物稳定性试验的方法

7.熟悉药物的化学降解途径

8.了解新药报批中稳定性实验要求。

重点与难点

重点：溶解度各参数的表示、影响因素、测定方法和使用潜溶剂、助溶剂、增溶剂等增溶方法；提高溶解速度的方法

难点：增溶与助溶的原理及区别

重点：表面活性剂的吸附性、类型特点、胶束性质及增溶作用、亲水亲油平衡值及计算；药剂学中的应用

难点：温度对增溶的影响，Krafft点与昙点区别

重点：影响稳定性的因素与稳定化方法

难点：pH、溶剂、离子强度、表面活性剂等处方因素与外界因

素对制剂稳定性的影响

第一节溶解理论

药物的溶解

一、药物的溶解度、溶解速度

在一定温度下，药物在某溶剂（常为水）中所能溶解的最大浓度称为溶解度。

单位时间内溶解药物的量称为溶解速度。

中国药典采用近似溶解度的术语来表示。

药物的溶解过程，实为溶解扩散过程；一旦扩散达平衡，溶解就无法进行。

（一）影响溶解度的因素

温度：绝大多数药物的溶解是一吸热过程，故其溶解度随温度的升高而增大。但氢氧化钙、MC等物质的溶解正相反。

1.粒子大小：对于可溶性药物，粒子大小对溶解度没有影响；对于

难溶性药物，其溶解度和粒大子小成反比（公式见P31）。

小粒子必须小于1µm，其溶解度才有明显变化。当粒子小于0.01µm 时，如再进一步减小，不仅不能提高溶解度，反而减小（因为粒子带电之故）。

2.晶型：不同晶格排列的结晶，称多晶型。

晶型不同，晶格能不同；具有最小晶格能的晶型最稳定，有较小的溶解度和溶解速度；其他晶型的晶格能较稳定型大，称为亚稳定型，有较大的溶解度和溶解速度。

无定形由于无晶格，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。

3.溶剂化物：药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格

发生改变，得到的结晶称为溶剂化物。溶剂化物和非溶剂化物的

熔点、溶解度和溶解速度等不同，多数情况下，溶解度和溶解速度按水化物<无水物<有机溶剂化物排列。

4.PH：有机弱酸、有机弱碱的溶解度受PH影响很大。弱酸性药物随

着溶液PH升高，其溶解度增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液的PH下降而升高。

两性化合物在等电点=PH时，溶解度最小。

5.同离子效应：使溶解度下降。

6.其它：电解质溶液中加入非电解质（如乙醇等），由于溶液的极性

降低，电解质的溶解度下降；非电解质中加入电解质，由于电解质的强亲水性，破坏了非电解质与水的弱的结合键，使溶解度下降。

（二）影响溶解速度的因素

药物的溶解符合下列方程：

dC/dt=DS(Cs-C)/Δv

从上式可知，影响溶解速度的因素有：

1.温度：温度越高，溶解速度越大。

2.搅拌：搅拌可减小扩散层的厚度。

3.粒子大小：粒子越小，溶解越快。

二、增加药物溶解度的方法

1.增溶作用

由于表面活性剂胶团的作用，增大难溶性药物溶解度的过程称为增

溶。

影响增溶的因素：

（1）增溶剂的性质

（2）药物的性质

（3）温度

（4）加入顺序

2.助溶作用

由于第三种物质的加入，在溶剂中形成可溶性的络合物或复合物，从而增加难溶性药物溶解度的过程称为助溶。

常用的助溶剂有：

（1）有机酸及其钠盐：苯甲酸（钠）、水杨酸（钠）、对氨基苯甲酸等。

（2）酰胺类：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

（3）无机盐类：碘化钾等。

3.成盐

要考虑盐的溶解性、毒性、刺激性等。

4.改变溶媒

5.改变药物分子结构

第二节表面活性剂

一、表面活性剂的概念及结构

表面活性剂是指具有固定的亲水亲油基团，并能使表面张力显著下降的物质。

其结构中，烃链碳原子在8个以上。

二、表面活性剂的种类

（一）阴离子型表面活性剂

1、肥皂类

（1）一价皂：易溶于水，在PH9以上较稳定。加入多价金属离子生成不溶性多价皂而破坏制品的稳定性。具有一定刺激性，

一般作外用。

（2）多价金属皂：有较好的耐酸性能且不溶于水，仅限外用。

（3）有机胺皂：可溶于水，对皮肤无刺激性，多用于外用乳剂制品。

2、硫酸化物

对粘膜有一定刺激性。以月桂醇硫酸钠最为常用，易溶于水，以PH6~7为宜，在硬水中仍能发挥表面活性作用，常用作湿润剂及外用乳剂的乳化剂。

3、磺酸化物

在酸性介质中不水解，对热也较稳定。常用的丁二酸二辛酯磺酸钠（商品名阿洛索OT）用作湿润剂或与其他乳化剂合用作软膏及其他外用乳剂的乳化剂。

（二）阳离子型表面活性剂

表面活性弱、毒性大，杀菌力强，常用作消毒、杀菌防腐剂，很少单独用作药剂辅料。常用的有新洁尔灭、洁尔灭等。

（三）两性离子型表面活性剂

在酸性介质中，其性质如同阳离子型表面活性剂，具有良好的杀菌力；在碱性介质中，表现出阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用。

天然的两性离子型表面活性剂，如卵磷脂、脑磷脂等，毒性很小，可供静脉注射，是制备注射用乳剂及脂质体制剂的主要辅料。

（四）非离子型表面活性剂

在水中不解离，配伍禁忌少；毒性小，广泛用于外用制剂、口服制剂和注射剂，个别品种也可用于静脉注射。

1.失水山梨醇脂肪酸酯（脂肪酸山梨坦）：商品名为司盘，多不溶于

水，是常用的W/O型乳化剂。

2.聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酯）：商品名为吐温，多溶

于水，常用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。

3.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名普良尼克、普

流罗尼，本品具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等作用，但增溶能力较弱。毒性低、刺激性小、不过敏，能高压灭菌，常用于静脉注射用的脂肪乳剂中。

4.其他

卖泽、苄泽、西土马哥、平平加O等，常用作增溶剂及O/W型乳化剂。

三、表面活性剂的特性

1.表面吸附、定向排列

2.胶团的形成