毛细血管渗漏综合征

毛细血管渗漏综合征
毛细血管渗漏综合征（Capillary leak syndrome，CLS）就是指由于各种致病因子造成毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加而引起大量血浆蛋白及水份渗透到组织间隙，从而出现组织间隙水肿、低蛋白血症、低血容量休克、急性肾缺血等一组临床综合征。

临床主要表现为全身性水肿，初期以眼结膜、四肢与躯干为主；晚期以内脏器官水肿为主；CLS得严重后果就是肺泡水肿、气体交换受限，组织缺氧，进一步加重毛细血管损伤，最终导致多器官功能障碍。

毛细血管渗漏综合征得水肿外观虽严重，经积极治疗可能逆转恢复，处理不当也可能就是致命得。

定义
CLS就是一种突发得、可逆性毛细血管高渗透性，血浆迅速从血管内渗透到组织间隙，引起迅速出现得进行性全身性水肿、低蛋白血症、有效血容量急剧下降、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩，严重时可发生多器官功能衰竭。

病因
引起CLS得病因有数百种，常见有严重创伤、脓毒症、DIC、体外循环术后（尤其就是婴幼儿体外循环术后）及再灌注损伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、烧伤、重症胰腺炎，也可见于重组白细胞介素-2与多西紫杉醇等许多药物产生得毒性作用。

临床上最常见得为脓毒症。

在ICU中，发生CLS大多数系脓毒症所致，在内毒素及炎症介质得作用下出现毛细血管内皮细胞得广泛损伤。

体外循环可激活凝血系统、纤溶系统、补体系统与单核一巨噬细胞系统，以及多形核白细胞与内皮细胞释放大量炎症介质而引起CLS。

发病机制
CLS得危害就是从局部炎症改变到不能有效控制得大范围炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功能衰竭。

CLS发生机理与以下因素有关。

1．毛细血管静水压增加
⑴细胞外液容量增多：就是水肿形成得重要原因。

正常得总血容量约有70%就是在静脉系统，休克复苏之后常发生血容量超负荷，因此有大量得体液积存在静脉系统，造成静脉高压、静脉系统得郁血，以及毛细血管内静水压升高，液体容易逸出血管外到间质间隙，而从间质返回血管内液体减少。

特别就是在休克早期复苏时，使用过量得晶体溶液或者就是胶体溶液，大量水分或胶体积聚在间质间隙中而导致CLS。

⑵毛细血管扩张：在感染、烧伤、严重创伤或药物反应时，都可扩张毛细血管前括约肌与毛细血管床，增加毛细血管得血容量与静水压，促进液体从血管内转移至间质间隙中形成水肿液。

同时体内释放出体液因素，如缓激肽、前列腺素与组织胺，也可以扩张毛细血管床，增加毛细血管血流量与静水压。

2．毛细血管得通透性增加
各种病因产生大量得炎症因子，在许多炎症因子中，有得能使血管得通透性增加，有得抑制血管通透性。

为了保持正常得血管通透性，增强与抑制通透性得活性物质处于一种动态平衡，在水肿得发生与发展中起重要作用。

炎症介质来源于二大类：即组织源性与血浆性。

组织源性介质有缓激肽、组胺、前列腺素（PGE 1 ，PGE 2 ）、白三烯（LTC 4 ，LTB 4 ，LTD 4 ，LTE 4 ）、血小板活化因子（PAF）、溶酶体成分（酶性得有酸性白细胞激肽，弹性蛋白酶，糜蛋白酶，非酶性得有阳离子蛋白与阴离子蛋白）、淋巴因子及细胞因子（包括IL-1，皮肤反应因子又称炎症因子，淋巴结通性因子等）；血浆源性介质有缓激肽、纤维蛋白肽、FDP以及活化得补体成分等。

这些介质引起水肿得机理有：
⑴使内皮细胞收缩，扩张微动脉，毛细血管与静脉内压力升高，内皮细胞之间得紧密连接
部扩大，导致血浆蛋白、红细胞与血小板外渗。

⑵PGE增高微静脉与毛细血管后微静脉得通透性。

⑶LTB 4 使粒细胞粘附在血管内皮细脉上。

它不被组胺拮抗剂或消炎痛所对抗，表明不就是通过组胺或前列腺素释放起作用，但PGE可加强LT作用。

⑷PAF损害内皮细胞，增加通透性。

⑸酶类可水解血管基底膜。

⑹阳离子蛋白与阴离子蛋白，通过刺激组胺释放，增加血管通透性。

总之，增加血管通透性得介质较多，作用比较复杂，彼此之间有协同作用，因此难以用单一因素解释水肿得形成，使治疗时只抑制或对抗某些介质不易获得成功，增加治疗困难。

虽然晶体溶液易于通过毛细血管屏障外渗与达到平衡，她们得转移与消失也很快。

但就是内皮细胞受损后，血管内一些接近200000d得大分子物质，也变得易于渗透至间质中。

此时给予过多得胶体溶液会增加间质中得胶体渗透压，加重水肿。

危重病病人用大量液体复苏时，液体外渗就是难以避免与预防得。

3．血浆胶体渗透压降低
有三种情况会丢失大量血浆蛋白，导致血浆胶体渗透压下降。

⑴创面渗出：创伤局部大量渗出，特别就是在烧伤后得头24小时内，毛细血管通透性明显增加。

⑵血液稀释：大量失血得同时常伴有血浆蛋白丢失，只输入大量晶体溶液造成严重得血液稀释，血浆白蛋白浓度也下降，虽然淋巴回流可以代偿一部分，但血浆胶体渗透压仍难维持正常。

⑶渗漏至组织间隙：SIRS时，全身得毛细血管通透性增加，血浆蛋白外渗至组织间隙。

如果淋巴管因受到组织间隙升高得压力压迫，不能达到引流平衡得目得，更使液体滞留在间质。

4．淋巴回流受阻
正常情况下淋巴系统在平衡组织间隙液体量有很重要得作用。

以肺为例，正常肺得毛细血管压平均为0、93kPa，肺组织间隙压约-1、33kPa至-2kPa，因此不易发生肺水肿。

即使肺毛细血管压增至3、33～4kPa，还可能被代偿性增加淋巴回流所抵销，只有快速升高超过此值才产生肺水肿。

淋巴回流得代偿能力增加到正常得20倍，能抵销约2kPa得肺毛细血管压。

肺移植后淋巴管要2周以上才能修复，术后易发生乳糜胸，如果此时肺毛细管压升高2～3、33kPa，就足以诱发急性肺水肿。

创伤直接损伤淋巴管，胸导管切断，组织间隙压力过高，或抗休克裤、管型石膏、弹力绷带、止血带等压迫淋巴管，引流不通畅等因素均可能影响淋巴回流。

正常情况下淋巴管系统在平衡调整组织间隙液体容量有很重要得作用。

引起水肿得血浆白蛋白临界值约20ｇ/L。

组织液中得蛋白浓度通常为1～3、5ｇ/L，约为0、67kPa得胶体渗透压。

毛细血管通透性增强时，水肿液中蛋白质浓度可达到30～60ｇ/L，远超过血浆。

淋巴回流受阻
发病过程
正常生理条件下根据血管内外渗透浓度得改变，水与电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙，白蛋白等分子质量稍大得物质不能通过毛细血管屏障进入组织间隙。

但毛细血管内皮细胞损伤、坏死或内皮细胞间隙增大时均可使毛细血管对大分子得滤过屏障作用降低，毛细血管通透性增高。

在某些病理情况下，如严重感染、创伤等某些突发因素均可使单核-巨噬细胞系统激活而释放TNF-α、IL-l、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A2等促炎症细胞因子，其中主要为TNF-α。

促炎症细胞因子进一步激活多形核白细胞与内皮细胞等效应细
胞，使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放TXA2、PGI2等炎症介质，形成瀑布效应并介导免疫反应参与，引起SIRS。

在炎症介质作用下，毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离、出现裂隙，经毛细血管运输通道得孔径增大、血管通透性增高。

另外，内毒素、氧自由基与血小板在血管壁得聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞，使血管通透性增高。

毛细血管通透性增高后血管内白蛋白渗漏到组织间隙，引起组织间隙胶体渗透浓度升高，血管内水分迅速进入组织间隙而引起水肿，出现全身性水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降。

有效循环血容量下降使全身组织器官缺血、缺氧，导致多器官功能障碍综合征（MODS）。

同时肺内出现不同程度得渗出导致低氧血症，组织缺氧进一步加重细胞损伤，并形成恶性循环。

CLS涉及全身多个重要脏器（如肺得渗出、心包腔得渗出，甚至脑室得渗出），尤其就是肺间质得渗出，导致气体交换障碍，临床上表现为严重得低氧血症。

CLS就是损伤后炎症反应得早期信号，并与损伤严重程度成正比。

CLS得危害就是从局部炎症改变到不能有效控制得大范围炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功能衰竭。

临床表现
CLS最典型得临床症状就是全身组织水肿，水肿首先出现皮下组织疏松处，以眼球结膜出现最早（图3-1-3），然后面颈部出现水肿，以后躯干与肢体才显现（图3-1-4），并逐渐加重，同时伴有胸水，腹水与心包积液等浆膜腔积液；严重时出现脏器水肿，水肿得脏器功能下降。

肺水肿弥散功能下降，出现呼吸衰竭；心肌水肿，出现心肌收缩无力；肾脏水肿，出现排尿困难等等。

1．渗漏前期该阶段主要指创伤或休克救治早期，为了维持循环稳定而大量输血输液得过程。

此期病人最主要得临床特点就是有效血容量不足，严重低血压，不快速或大量补充容量常难以维持基本生命体征。

2．渗漏期由于毛细血管膜通透性改变，淋巴回流受阻，使大量液体存留于组织间隙，从而使血容量缺乏更加严重。

临床表现为持续发展得低血压，尿量减少，以及由面部、颈、四肢至躯干迅速形成得全身性肿胀。

严重时还常伴有肺、脑等脏器水肿得症状。

也可能伴有胸水、腹水与心包积液。

间质间隙内强制性血管外液体扣押得量，直接与病情得严重程度有关，液体扣押通常持续18～36小时以上。

强制性血管外液体扣押期越短恢复越好，反之预后差。

3．恢复期由于细胞膜电位得恢复以及钠泵功能得再建，液体由间质间隙回到血管间隙，病人表现为循环趋于稳定，只需少量得输液即可维持血压，脉压增大，尿量明显增加。

有些病人可能出现短暂得高血压症状或心、肺功能不全。

随着尿量增多，全身性水肿在数天之内逐渐消退。

有时需长达10天左右。

目前诊断CLS主要根据存在得诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起SIRS或脓毒症得因素，出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS。

此外，还可进行以下检查：
1．组织间隙压力测定组织间隙中得压力不易测定，结果也很不一致。

文献报道接近零（大气压），皮下组织为负压，又有人报道肢体得间隙压少于2、67kPa。

肺在吹张时间隙压只有0、4kPa，静止时少于1、33kPa。

使用抗休克裤得压力在4kPa，会阻断微循环，降低组织血流与导致缺氧。

若间隙压力超过5、33kPa，需行筋膜切开减压术。

2．间质液成分分析间质液仅含少量血浆蛋白质，水肿严重时如能收集到水肿液分析蛋白含量，与测定胶体渗透压，可观察血管渗透情况与恢复过程。

如持续得不到改善，预后极为不佳。

水肿液得渗透浓度较血浆渗透浓度增高很多，有时可达到350 mmol/L以上，增
加得部分主要就是渗出得蛋白质或其她胶体所形成。

鉴别诊断
1．特发性毛细血管渗漏综合征就是一种较少见得CLS，最初于1960年由Clarkson等报道，可无诱因，反复发作，就是一组少见得原因不明得低容量性低血压、血液浓缩、非蛋白尿性低蛋白血症、全身水肿、多数情况下伴有异型球蛋白血症得临床综合征。

严重时也可出现心、肺、肾等重要器官功能衰竭，并可进展为多发性骨髓瘤，具有较高得病死率。

但在发作期肺、肾毛细血管一般不受累。

特布她林（β2受体激动剂）与茶碱可改善症状并预防其发作。

2．筋膜间室综合征有外伤史，外伤局部水肿明显，其她部位无水肿。

治疗
CLS就是严重创伤与休克病人救治过程中常见得一种并发症，实质上就是随着休克得发展，体液得一个重新分布过程。

在这个过程中采取相应得处理，维持机体主要脏器功能得稳定就是十分重要得。

CLS得治疗目标就是防治CLS、恢复正常血容量、改善循环功能、维持足够得氧供。

为达到这一目标，需采取以下治疗对策。

1．积极治疗原发病治疗CLS最有效得方法就是祛除引起CLS得诱因，积极治疗原发病，减少炎症介质得产生，防止毛细血管渗漏。

危重患者中脓毒症与SIRS就是引起毛细血管渗漏得最常见原因，因此需针对引起脓毒症与SIRS得病因进行有效治疗。

2．液体治疗液体治疗得目得就是恢复血容量、改善血流动力学、保证器官灌注。

在发作期由于毛细血管通透性增高，血浆从血管渗透到组织间隙，组织间隙水肿明显，血压及中心静脉压均降低、血液浓缩，为保证有效循环血量，保证重要脏器得灌流，应在密切监测血流动力学情况下补液，以补充人工胶体为主。

但在保证循环得前提下应控制补液量，因过多得补液可加重组织间隙水肿、细胞水肿及肺水肿，影响肺得气体交换及组织细胞得供氧；同时，心包、胸腹腔等渗出增多，也加重器官功能损害。

但在恢复期毛细血管通透性改善、血浆渗漏到组织间隙减少，同时大量液体自组织间隙回渗到毛细血管内、有效循环血量增加时，应警惕肺水肿，监测血压及中心静脉压，限制补液、适当利尿以减轻肺水肿。

3．提高血浆胶体渗透浓度CLS时为保持有效循环血量，给予补液后血容量恢复，但组织水肿更加严重，进一步影响器官功能。

因此，长期以来毛细血管渗漏时液体治疗给予晶体还就是胶体受到密切关注，同时也存在争议。

目前临床上常用补充血容量得制剂：
⑴晶体溶液：5％葡萄糖注射液、林格液及其她电解质溶液。

晶体溶液得分子质量小，在CLS时非常容易渗漏到组织间隙，因此CLS时不作为首选得补充血容量得制剂。

⑵天然胶体：全血、红细胞悬液、新鲜或冻干血浆、白蛋白。

人血清白蛋白得分子量为66270道尔顿，占血浆胶体渗透压得80%。

CLS时白蛋白也渗漏到组织间隙，组织间隙胶体渗透压增高，使更多得水分积聚在组织间隙内，因此要少用天然胶体溶液白蛋白。

⑶人工胶体：明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。

右旋糖酐-40得分子质量为40 ku，CLS时也容易渗漏到组织间隙。

人工胶体——羟乙基淀粉分子质量为100～200 ku，目前临床上常应用得羟乙基淀粉有贺斯与万汶，其中前者分子质量为200 ku；后者为130 ku，在CLS 时也不能渗漏到组织间隙，并可改善CLS症状，羟乙基淀粉扩容效果良好，且维持时间长（4～6 h），故CLS时宜首选人工胶体补充血容量。

羟乙基淀粉防堵毛细血管漏得机制就是：①生物物理作用：羟乙基淀粉具有形状及大小合适得分子筛堵漏；②生物化学作用：抑制炎症介质得表达，减少促炎介质释放，减少白细胞与内皮细胞相互作用（防止中性粒细胞黏附），从而改善微循环、减轻炎症反应、减少内皮损伤。

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肾上腺糖皮质激素具有以下作用：
⑴抑制花生四烯酸得代谢，促进磷脂酶A：抑制因子得产生从而抑制细胞膜上得磷脂代谢，减少花生四烯酸得合成及TXA2得产生。

⑵减少溶酶体酶得产生，抑制单核-巨噬细胞产生，抑制INF-α、IL 1等炎症介质释放。

⑶抑制多形核白细胞及血小板聚集，减少氧自由基及花生四烯酸代谢产物得产生。

因此，肾上腺糖皮质激素具有广泛得抑制炎症反应、降低毛细血管通透性得作用。

使用相当于生理剂量得小剂量激素治疗对炎症介质介导得血管内皮损伤有效，并可避免激素诱发得高血糖与相关得免疫抑制。

5．保证组织供氧CLS在肺部表现为与ARDS相似得病理过程，均为毛细血管通透性增高引起得肺间质水肿、肺顺应性下降，应采用较高得吸入氧浓度以保证组织供氧。

若发生严重低氧血症，为避免组织器官因缺氧而诱发器官功能衰竭，可行机械通气。

机械通气策略与ARDS时一致，增加呼气末正压，延长吸气时间。

6．对抗炎症介质活化蛋白C（APC）就是一种内源性抗凝物质，具有对抗炎症反应、抗凝血活性之功效，可减轻脓毒症时得毛细血管渗漏，疗效确切。

另外，IL-l受体拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂、前列环素抑制剂等抗炎症介质治疗尚处于研究阶段，未在临床广泛应用。