缝隙连接与神经系统疾病_杨晓霞

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(收稿日期:2004-03-22)

[文章编号]1002-0179(2005)01-0195-02

缝隙连接与神经系统疾病

杨晓霞3,邹晓毅△

(四川大学华西医院神经内科,四川成都　610041)

[中图分类号]R741102 [文献标识码]D

　3研究生;△通讯作者。

突触是细胞间信息交流的结构基础。哺

乳动物神经细胞之间存在着化学性突触和电突触,而缝隙连接是电突触的物质基础。为加强对缝隙连接的认识,本文就近年来国内外神经系统缝隙连接的研究进展综述如下:

1　中枢神经系统缝隙连接的结构、缝

隙连接蛋白类型及分布

电镜下,缝隙连接(gap junction ,G J )由相邻神经元细胞膜上互相对应的半通道组成,间隔约2nm 。该半通道是由6个缝隙连接蛋白(connexin ,Cx )组成的中空六聚体结构,称为连接子(connex on ),小体中的管道对接联通相邻细胞胞浆。G J 成簇状排列,跨越两层细胞膜,形成偶合细胞的通道[1],是细胞间物质和信息直接交换的唯一通道。G J 通道允许分子量小于1kD 或直径小于115nm 的分子如:cAMP ,Ca 2+,IP 3,ATP 及一些小肽通过[2]。

Cx 是多基因家族编码的一大类膜蛋白,由众多成员组成,在哺乳动物中至今己发现15种,其中9种Cx 在成年或发育中的中枢神经系统中有不同程度的表达[3]。免疫组化方法显示的成年小鼠脑细胞Cx 表达类型见表1。

表11小鼠脑组织中连接蛋白的表达类型及分布细胞类型连接蛋白类型神经元Cx32,Cx36,Cx26星形胶质细胞Cx43,Cx30,Cx45,Cx32少突胶质细胞Cx32,Cx45松果体细胞Cx26室管膜细胞Cx26,Cx43软脑膜细胞Cx26,Cx43

其中,神经元主要表达Cx32,室管膜细胞及软脑膜细胞Cx26、Cx43,星形胶质细胞为Cx43,松果体细胞为Cx26。

成年哺乳类动物脑组织中表达最强的是Cx43,主要在星形胶质细胞中表达[5],其次

在脑膜内皮细胞和室管膜细胞[4]

。脑组织中表达居第二位的是Cx32,主要分布在中脑、端脑皮层和基底节神经元[6]。

比较Cx 的氨基酸序列或编码的DNA 序列可以发现Cx 家族成员之间的关系。一般将Cx 分为三大类[3]:①Ⅰ组或β类:与位于肝细胞上的Cx 32具有高度同源性,包括Cx 26,Cx 30,Cx 3013,Cx 31,Cx 3111,Cx 32;②Ⅱ组或α类:与心肌细胞膜Cx 43高度同源,包括Cx 33,Cx 37,Cx 40,Cx 43,Cx 45,Cx 46,Cx 50,Cx 57;③Ⅲ组或γ类[7,8]:以最近发现的Cx 36为代表。Cx 各家族成员具有类似的基因结构,大约50%的氨基酸序列相同,这使得不同Cx 组成的connex on 可以相互配对、排列成不同种类的G J 。

2　神经系统缝隙连接的生物物理学特

性和功能

不同的缝隙连接蛋白形成的G J 通道有其各自的生物物理学特性,因此研究缝隙连接通道的通透性、通道开放和关闭的影响因素、缝隙连接蛋白表达的调节因素对了解缝隙连接的功能具有重要意义。星形胶质细胞缝隙连接丰富,其连接蛋白为Cx43,实验证明:80%的星形胶质细胞之间存在功能上的偶联,这对维持星形胶质细胞正常功能具有重要意义。胶质细胞培养法证明脑内不同部位胶质细胞的偶联强度亦不相同,偶联强度从大到小依次为小脑、海马、下丘脑、皮层。不同部位胶质细胞对缝隙连接通道抑制剂辛醇(octanol )的敏感性大小亦不同,依次为皮层、下丘脑、小脑、海马[9],上述结果提示脑内不同部位的星形胶质细胞根据功能的需要而发生了适应性变化。

反映缝隙连接介导的细胞间信息传递

(gap junction intercellular communication ,G J IC )

能力的高低是用G J 通道的渗透能力来间接衡

量的。荧光漂白恢复技术发现中枢神经系统

的荧光恢复能力存在区域性差异,依次为:脊髓<皮层<下丘脑<海马、视神经、小脑,这可能与中枢不同部位所要求的星形细胞的不同功能相一致[9]。

3　神经系统缝隙连接的生理功能:

311　神经元缝隙连接的主要功能:

(1)使神经元活动快速同步化:最近,视网膜各层细胞已成为G J 功能研究的热点。M eistter 等[10]发现相邻神经节细胞动作电位传递的间隔时间几乎为零,认为这种传递媒介是直接通过G J 进行的。G J 的这

种直接传递功能被认为是促使神经元活动达到同步的重要原因。神经元之间通过缝隙连接所进行的电紧张突触联络是重要的同步化机制,实验证明神经元电活动的超同步化又是痫样放电的重要病理机制。

(2)神经元间第二信使交换的通道:G J 在传递Ca 2+,cAMP ,IP 3等第二信使及一些必需代谢产物中起重要作用。第二信使分子通过G J 在偶联的细胞间扩散,参与调节神经细胞功能活动[5]。

(3)神经元的发育:研究证明电偶联在神经环路发育中普遍存在,并出现在化学突触形成之前,提示脑内皮层发生发育、神经环路形成的过程中缝隙连接偶联起到了相当重要的作用。在皮层发生过程中,准备迁移至皮层的细胞通过缝隙连接偶联起来,达到神经元电及生物学活动的一致,形成一个个脑功能区;出生后神经元的缝隙连接也参与介导生长与分化和脑内神经环路的形成与修饰[11]。神经系统成熟后,神经元间的缝隙连接明显减少,但一些神经元间仍保持缝隙连接电信号传导。脊髓神经损伤后,运动神经元通过重新偶联实现神经再生与功能重

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91华西医学2005;20(1)　C N 51-1356/R