胰岛素信号通路 Insulin Signaling(1)

一、Leabharlann Baidu言
Xi’an Jiaotong University
2. 糖尿病药物
一、引言
3. 胰岛素
胰岛素(insulin) ·是由胰岛β细胞分泌
·是含有51个氨基酸的小分子蛋白 ·通过二硫键连接A链和B链
胰岛素对糖代谢的作用 ·加速葡萄糖通过转运体进入细胞
·促进糖在体内的利用 ·促进糖原合成、抑制糖原分解 ·促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 ·抑制糖异生
目录
一
引言
二 胰岛素信号传递途径 三 胰岛素信号调控翻译过程
四 糖尿病的其他作用机制
二、胰岛素信号传递途径
A. PI3K的激活
1. PI-3K途径
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活化的 IRS 与 PI3K 的调节亚基 p85 的 SH2 结构域结合，从而 激活 PI3K 的催化亚基 p110。
2015 年全球约有 4.15 亿糖尿病患者，到 2040 年将发展为 6.42 亿。糖尿病是一个被 严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人 数最多的国家，约占全球病患的 1/3[1]。
糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志，是一种全身慢性代谢性 疾病。糖尿病往往会引起一系列并发症，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、 心血管疾病等。
C端结构域与细胞增殖 有关；
P-S1306 P-T1348
1328Y-P 1334y-P
C端结构域
SerThr残基可被PKC 磷酸化（调节有关）
胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体的胞 外 -亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体β亚基的酪 氨酸激酶结构域。
一、引言
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3. PTP1B与Insulin Signaling
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目录
一
引言
二 胰岛素信号传递途径 三 胰岛素信号调控翻译过程
四 糖尿病的其他作用机制
三、胰岛素信号调控翻译过程 Xi’an Jiaotong University
mTOR 是 PKB 的重要底物之一。PKB 可直接磷酸化 mTOR 的 ser 位点，激活 mTOR 及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要 作用。
β亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底 物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和PI3K 结合，进而激活 PI3K 及 RasRaf-MEK-MAPK等信号转导通路。
Xi’an Jiaotong University
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Insulin Signaling
Xi’an Jiaotong University
目录
一
引言
二 胰岛素信号传递途径 三 胰岛素信号调控翻译过程
四 引起糖尿病的其他作用机制
一、引言
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1. 糖尿病现状
形成的 P-Tyr 与 Grb2（含SH2与SH3）结合。 Grb2(SH3)与 Sos 结合并使之活化。激活的 Sos 即可与膜
上的Ras相结合
二、胰岛素信号传递途径 Xi’an Jiaotong University
2. Ras-MAPK途径
B. Ras-MAPK途径
二、胰岛素信号传递途径 Xi’an Jiaotong University
二、胰岛素信号传递途径
B. PI3K途径
1. PI-3K途径
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胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。
PI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇 三磷酸(PIP3) 的生成,这些产物被认为是胰岛 素和其它生长因子的第二信使,与含有 PH 区 段的下游分子结合,将信号下传。
5. 胰岛素受体底物IRS
IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传 导蛋白，介导 IRS 多向性细胞信号传导效 应，避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白 到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济 而有效的细胞信号传导方式。通过多种受 体分享使用 IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、 细胞因子之间进行着重要的联系和功能调 节。
PI3K 下游的信号分子 PKB 可被 PDK1 及 PDK2 磷酸化而激活,为 PI3K 通路中的关键分 子，可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋 白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡 等，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、 增殖、分化、凋亡等密切相关。
PKB 还可促进葡萄糖转运体 GLUT-1、GLUT-4 转位到细胞膜上, 摄取葡萄糖。
三、胰岛素信号调控翻译过程 Xi’an Jiaotong University
mTOR 主要通过磷酸化其下游靶蛋白 40s 核糖体 S6 蛋白激酶(pT0 ribosomal protein S6 kinases，p70S6K)，比如 S6KI 及真核启动因子4E结合蛋白 l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBPl)来调节下游 蛋白翻译。
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一、引言
3. 胰岛素
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正常情况下，胰腺分泌的 胰岛素与细胞表面的胰岛 受体（Insulin receptor）结 合，激活胰岛素信号传导 通路，促进葡萄糖利用和 糖原合成，从而降低血糖。
糖尿病情况下，细胞会产生 胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素 促进葡萄糖摄取和利用的效 率下降，导致血糖浓度升高。
二、胰岛素信号传递途径 Xi’an Jiaotong University
2. Ras-MAPK途径
A. Ras的激活
Insulin -Receptor
Insulin 与其受体结合，
受体蛋白磷酸化（Tyr激酶
IRS-p Shc-p
活化）使 IRS-1 及 Shc 的特
异的Tyr－P。
Grb2 Sos Ras
一、引言
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胰岛素
4. 胰岛素受体
α
受体
近膜Tyr-927为IRS-1 结合部位；
P-S967 P-S968
β
P-S1305
Y927－P 近膜结构域
Y1158-P Y1162-p Y1163-P
激酶结构域
激酶结构域三个Tyr同 时磷酸化，受体才激 活；