放射性口腔粘膜炎的发病机制及危险因素

放射性口腔粘膜炎的发病机制及危险因素

摘要：放射性口腔粘膜炎是电离辐射作用导致的口腔粘膜损伤，目前仍缺乏有

效的防治方法。放射性口腔粘膜炎的影响因素复杂，研究难度大。本文对放射性

口腔粘膜炎的发病机制及危险因素做一综述，为放射性口腔粘膜炎的防治提供依据。

关键词：放射性口腔粘膜炎危险因素

放射性口腔粘膜炎（radiation induced oral mucositis, RIOM）是电离辐射作用

导致的口腔粘膜损伤，常见于接受放射治疗的头颈部肿瘤患者。RIOM在放疗开

始后就可以出现，表现为放射暴露后口腔粘膜、舌、咽部的急性炎症。在此期间，各种炎症细胞聚集并释放大量炎症因子、趋化因子和生长因子，导致细胞凋亡和

组织损伤。严重的RIOM可导致患者饮水、进食困难，引起体重下降；进而由于

失去粘膜屏障功能，出现严重感染，甚至脓毒血症。

本文将分别阐述RIOM的发病机制和可能的危险因素。

一、RIOM的发病机制

2004年Sonis等提出了RIOM损伤的5个阶段理论：起始、信号传导、信号放大、溃疡形成、愈合[2]。2005年Redding进一步总结了Sonis的理论，提出了详细的

病理生理改变机制。首先，在RT的的起始阶段，除了直接的细胞DNA损伤，电

离辐射也导致组织中的上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞释放ROS。在信号传导阶段，DNA损伤和ROS通过三个主要途径导致了细胞凋亡和组

织损伤：（1）纤维连接蛋白降解，刺激巨噬细胞，导致基质金属蛋白酶（MMP）活化；（2）NF-kB活化，下游促炎因子基因表达增高（如TNF-、IL-1和IL-6），

导致促炎因子分泌、释放增加；（3）Ceramide通路活化，Ceramide可被电离辐射、TNF-等细胞外信号和受体激活，通过内源性凋亡途径和外源性凋亡途径诱导

细胞凋亡。在信号放大阶段，促炎因子、NF-kB和Ceramide通路相互作用，形成

反馈放大环，导致炎症因子大量释放，细胞凋亡和组织损伤进一步加重。

二、危险因素从治疗相关危险因素及个人危险因素进行阐述

1、治疗相关危险因素

1.1放疗的总剂量和单次剂量：

通常认为，随着放疗剂量的增加，RIOM的风险会逐步增高，毕竟放疗和毒性存

在量效关系。2006年Vera-LIonch等回顾性收集了450例接受放疗的头颈部肿瘤

患者的数据，大多数肿瘤为新发的，AJCC分期为III-IV期。研究表明接受了大于5000cGy的累积放射剂量是严重RIOM的危险因素（OR为10.4，95%CI 2.9-37.1）。

1.2、放疗技术：

放射技术包括：常规分割放疗、超分割加速放疗、三维适形放疗、调强适形

放疗等。常规分割放疗是我国鼻咽癌放射治疗的标准方法，该治疗模式自20世

纪80年代一直沿用至今。超分割加速放疗可缩短总疗程，并给予肿瘤更高的照

射剂量。三维适形放疗、调强适形放疗是新一代精确放疗技术，可以较好的保护

肿瘤周围的正常组织和器官。

Elting等回顾性分析204名接受放疗+-化疗的头颈部肿瘤患者的RIOM的发病情况，研究表明99%的患者发生了RIOM，66%的患者发生了3-4级RIOM，采用分割方

案的患者RIOM的风险更高。

另外，Palazzi等在一项前瞻性非随机对照研究中，入组了149例头颈部肿瘤患者，2级以上RIOM的发生率依次为：加速分割+化疗>常规分割+化疗>常规分割化疗。

近年来，放疗技术在不断进步，调强放疗(IMRT)技术已经广泛应用于头颈部

肿瘤的放疗。相对于常规放疗，IMRT似乎在生存获益相当的情况下，还有更低的急性和晚期毒性，包括更低的RIOM[8, 9]，但是也有研究认为IMRT与常规放疗相比，RIOM并没有差异。

2013年Wang等开展了一项多中心前瞻性研究，共入组300例经组织学确诊的鼻

咽癌患者，所有患者均接受IMRT，对III-IV期患者采取了基于顺铂的同步化疗。

中位随访时间达到47.1个月，4年的局部控制率、区域控制率、无远处转移生存

率和总生存率分别为94.0%、95.1%、85.0%和86.1%，最常见的急性毒性反应是RIOM，发生率为66.7%，3级RIOM为33.3%，没有观察到4级RIOM。作者认为IMRT取得了良好的长期局部和区域控制率和OS，急性毒性和晚期毒性都是可以

接受的。

Kouloulias等检索了2000-2013年pubmed和Scopus数据库，对比IMRT和2-

3DRT的生存获益和毒性反应。研究结果表明，IMRT和2-3DRT的腮腺累积剂量有

显著差异，累积剂量分别为29.56+-5.45和50.73+-6.79（P=0.016）。然而，通过

分析35篇与急性粘膜炎相关的文献，作者发现IMRT和2-3DRT的RIOM并无明

显差异，因此腮腺的累积剂量与RIOM无关，而与晚期毒性口干症显著相关。

1.3、放疗的部位：

Vera-LIonch等的研究收集了450例接受放疗的头颈部肿瘤患者的数据，原发肿瘤

的部位包括：口咽26.4%，喉26.4%，口腔24.4%，下咽13.6%，鼻咽9.1%。

研究结果表明，鼻咽和口咽肿瘤是RIOM的危险因素（OR分别为10.1，[95%CI

2.1-49.4]和6.9，[95%CI 2.4-19.7]）。

1.4、是否合并化疗：

Vera-LIonch等的研究表明，在接受放疗的头颈部肿瘤患者中，同时接受化疗是RIOM的危险因素（OR为3.3，[95%CI 1.4-8.0]）。

1.5、合并用药：

在放疗过程中，经常出现白细胞减少症或中性粒细胞缺乏，因此GM-CSF是常见

的合并用药。国内有小样本的研究认为，GM-CSF可以促进RIOM的愈合。Ryu等

进行了一项随机双盲安慰剂对照试验，以测试GM-CSF在预防RIOM方面的疗效

和安全性。研究共入组了130例头颈部肿瘤患者，接受60-70Gy的常规分割放疗，允许同时使用顺铂化疗。患者随机分为2组，分别接受每周3次皮下注射GM-CSF2 50mg/m2或者安慰剂。研究结果显示GM-CSF与安慰剂相比，平均RIOM评

分无统计学差异（P=0.4006）。因此，研究者认为GM-CSF并不能明确降低RIOM

的严重程度及其持续时间。

有些研究者认为GM-CSF含漱可以预防RIOM，但是Philip Riley等{Riley, 2017 #809}开展了一项评估细胞因子和生长因子在预防肿瘤患者口腔粘膜炎的系统评价，共

纳入了35项RCT研究，涉及放疗、化疗、干细胞移植的肿瘤患者，他们发现角

质细胞生长因子(Keratinocyte growth factor, KGF)有助于预防RIOM，GM-CSF和G-CSF的证据不充分，不能认为有预防RIOM的作用。

2.个体相关危险因素

2.1、年龄