简报：治疗晚期乳腺癌的抗癌新药——全合成伊沙匹隆研究取得成功

【简报】

治疗晚期乳腺癌的抗癌新药

全合成“伊沙匹隆”（Ixabepilone) 研究取得成功

据《产业新闻》报道，2015年12月1日，历时3年，深圳市佳泰药业股份有限公司研发技术团队在本公司首席科学官阎家麒教授的指导下成功地完成了全合成伊沙匹隆，这是有机合成科学领域里的一次重大突破和技术创新。我们的研发团队成为迄今世界上第一个拿到全合成伊沙匹隆样品并开始实施中试化生产的技术团队。经中国科学院上海药物研究所进行核磁共振鉴定，全合成伊沙匹隆样品的1H谱和13C谱数据均与半合成伊沙匹隆结构完全相符，且纯度大于99.0%。

伊沙匹隆是一种抑制微管解聚的抗癌新药，主要用于晚期乳腺癌，被认为是人类迄今发现的疗效最好的癌症化疗药物。美国施贵宝公司已于2007年上市临床应用。伊沙匹隆是以埃博霉素B经半合成得到的埃博霉素内酰胺衍生物，埃博霉素是由一种黏细菌纤维堆囊菌经发酵获得的，由于黏细菌的特殊生物学特性，发酵生产埃博霉素产率极低，这是一件繁琐、困难的工艺过程。而以埃博霉素B作为原料半合成伊沙匹隆，合成转化率理论上只有19~21%，而实际上需要6公斤以上的埃博霉素B才能合成1公斤伊沙匹隆。致使伊沙匹隆成为了名副其实的天价药。2009年，15mg一支的伊沙匹隆注射剂美国施贵宝的出厂价（AWP ，average wholesale price）卖到了921.96美元, 45mg一支的是2,765.89美元，到了用在患者身上几乎翻了两倍以上！

但是，由于该药确实具有独特而显著的疗效，迫使绝望中的晚期癌患者不惜重金，甚至不顾药品来源渠道，千方百计地寻觅伊沙匹隆（因为美国施贵宝产量不足且没有在中国上市销售）。目前，我国的浙江海正药业率先首仿了（半合成）伊沙匹隆，已经于2015年3月24日按3.1类新药申报，现在审评中。

阎家麒教授致力埃博霉素B高产菌株的育种和发酵工艺研究十余年，于7年前曾与两家国企制药企业有过埃博霉素B发酵和伊沙匹隆半合成的技术转让和技术合作。之后考虑到，靠发酵生产埃博霉素B远远满足不了半合成伊沙匹隆对原料的需求，其最大的制约就是埃博霉素B发酵的产率和产量。于是，果断决策，另辟蹊径，将研发重点转到全合成伊沙匹隆上来。伊沙匹隆是一个具有7个手性中心结构复杂的手性化合物。检索文献得知美国施贵宝科学家们早在上世纪80年代就启动了埃博霉素B和伊沙匹隆全合成的研究工作，至今没有完成，可见其技术难度超乎寻常。

我们研发团队在阎家麒教授的带领和指导下，面对挑战迎难而上，在参阅了上百份文献后，逐一分析, 去伪纯真，制定了适合我们设备条件的3条合成路线和合成方案。第一条合成路线和方案申报了发明专利（CN103275091A）,第二条合成路线和方案其合成步骤为23步，其中使用了较昂贵的化学试剂和较为苛刻

的反应条件。后来大幅度地修改了这条路线，优化成16步反应，这才成为现在的第三条合成路线。第三条合成路线的稳定性好，操作容易，没有特殊反应条件，更重要的是总产率提高到5~7%（美国科学家的埃博霉素B全合成总产率0.2~0.5%）。伊沙匹隆全合成的成功堪称是完成了一件有机合成的巅峰之作！就生产成本而言，用埃博霉素B半合成1克伊沙匹隆，成本至少要48,000元人民币，用全合成方法生产1克伊沙匹隆，成本不到4,000元。更重要的是，全合成伊沙匹隆可以随意放大生产量，不受任何限制，只需把反应釜加大即可。

伊沙匹隆申报新药依然属于3.1类，但是，它的杂质与半合成伊沙匹隆的杂质不同，需要一一确定全合成伊沙匹隆的杂质结构，从现行工艺推测大约有二十个杂质，工作量虽大，但是有一年时间不难完成。然后按照《药品注册管理办法》对原料药和制剂的申报资料提交要求，正式进入化药3.1类申报注册程序。

过去的3年，是阎家麒教授带领我们这些年轻人和美国科学家的一次马拉松赛跑，幸运的是，我们赢了！

2016年近在眼前，我们的研发技术团队将整装待发，在阎家麒教授的指引下朝着下一个目标——1.1类新药——全合成沙戈匹隆（Sagopilone 一种脑肿瘤化疗新药）进发，迎接更加艰巨的挑战！我们都很年轻，初出茅庐，都算是有机合成领域里的新兵。我们的座右铭是：“有志者事竟成，破釜沉舟，百二秦关终属楚；有心人天不负，卧薪尝胆，三千越甲可吞吴。”全身心地付出，人生难得的一搏，只要不懈地进取，永不放弃，相信我们还会是赢家！

深圳市佳泰药业集团股份有限公司

研发二部伊沙匹隆项目组

2015年12月2日