药物化学重点简答题

第二章

2-1 、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 a 氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？并用化学反应式写出异戊巴比妥的合成路线。

答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

2-2 、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？

答：1，呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成酰亚氨醇一酰胺互变异构，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3，与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4，与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO- 的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。

2-3 、为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa 值较小，酸性较强，在生理pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如 5 位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH 时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。

（一般来说, 未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸

5 位上引入一个烃基或芳基时, 对它的酸性影响不大, 如5 位上引入两个基团, 生成的5.5 位双

取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离, 均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时, 才有作用,单一取代无疗效）

2-5 、巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系? 答：巴比妥药物作用时间长短与5,5 双取代基在体的代过程有关。取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，如为烯烃、环烯烃,可能在体易被氧化破坏,从而构成作用时间短的催眠药;如取代基为较难氧化的饱和直链烷烃或芳烃,一般为作用时间长的催眠药。

2-6、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。

答：镇静催眠药在上个世纪60 年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60 年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类药物的选择性高、安全围大，对呼吸抑制小，在60 年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并搂卓，但可选择

性的与苯并氮卓ω 1 型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松驰和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合征，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。

第三章3-71、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？

答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对α受体和β受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素对α受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心排出量增加，收缩血管，升高血压，舒支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。毒副反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性β受体激动剂，对α受体几无作用，对心脏的β1 受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2 受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。

3-72、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R 构型异构体的活性大大高于S 构型体，试解释之。

答：苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β 羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有β碳是R 构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S 构型异构体因其β一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。

3-73、经典H1 受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1 受体拮抗剂如何克服这一缺点？

答：经典H1 受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血－脑脊液屏障，并与脑H1 受体有高度亲和力，由此拮抗脑的源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1 受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1 受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如阿伐斯丁、西替利嗪就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血－脑脊液屏障进入中枢克服镇静作用的。而咪唑斯丁、clemastine和氯雷他定则是对外周H1 受体有较高的选择性，避免中枢副作用。

3-74、经典H1 受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。

答：若以ArCH2(Ar ')NCH2CH2NRR '表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar ')N－部分用

Ar(Ar ')CHO －代替就成为氨基醚类；用Ar (Ar ') CH －代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的—O—去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar (Ar ') 的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar (Ar ') CHN

－代替乙二胺类的ArCH2(Ar ')N －，并将两个N 原子组成一个哌嗪环，就构成哌嗪类。

3-75、从procaine 的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时的注意事项及药典规定杂质检查的原因。

答：Procaine 的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH 即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制最稳定的PH 围3.5～5.0，低温灭菌( 100℃，30min)通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine 水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。3-76、简述利多卡因的合成方法,并解释其结构与稳定性的关系。答：利多卡因是以间二甲苯为原料,经混合酸硝化后,以稀盐酸铁粉还原生成 2.6-二甲基苯胺。后者与氯乙酰氯作用生成2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再与过量的二乙胺反应,生成游离的利多卡因。在丙酮中与氯化氢成盐。因利多卡因结构中的酰胺基,受到邻位两个甲基的保护,造成了空间位阻,因此不易水解,对酸或碱均较稳定。

第四章

1. 以propranolol 为例分析芳氧丙醇类β -受体拮抗剂的结构特点及构效关系。

Propranolol 是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β - 受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代， 3 位是萘氧基取代，C2 为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。

以Propranolol 为先导化合物设计并合成了许多类似物，其多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N 一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4 一或2，3，6 一同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S 构型，活性强，R 构型活性降低或消失。4．N 一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N一双取代活性下降。

2. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。

钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上的钙离子通道进入细胞，减少细胞Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO