高纤维蛋白原血症_李瑞霞

高纤维蛋白原血症

李瑞霞，张艳林，曹勇军

【关键词】 高纤维蛋白原血症；动脉粥样硬化；血管疾病；神经变性疾病

作者单位

215004 江苏省苏州市苏州大学附属第二医院神经内科通信作者曹勇军

yongjuncao@

・专题论坛・

纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）又称凝血因子Ⅰ，是由肝细胞合成并分泌的一种糖基化蛋白，其半衰期为3～4 d，80%存在于血浆中，正常血浆含量为2～4 g/L [1]。目前研究大都将空腹血浆纤维蛋白原水平>4.0 g/L者称为

高纤维蛋白原血症（Hyperfibrinogenemia）[2]

。在各种病理状态下，血浆纤维蛋白原的异常升高会增加血液黏度、促进血小板聚集、参与调控与炎症细胞、内皮细胞以及其他蛋白质的结合，通过改变血液流变学、损伤血管内皮、介导炎症反应以及参与血栓形成等多种途径参与机体多种疾病的病理过程。

1 高纤维蛋白原血症与心脑血管疾病

己有大量的流行病学资料以及临床和基础研究证实，高纤维蛋白原血症是心脑血管疾病的一个主要的、独立的危险因素，高纤维蛋白原促进动脉粥样硬化发展，参与冠状动脉粥

样硬化性心脏病以及缺血性卒中的发病过程[2]。1.1 高纤维蛋白原血症促进动脉粥样硬化发展 高纤维蛋白原水平是动脉粥样硬化的独立危险因素。无论是急性还是慢性状态下纤维蛋白原的水平升高，均会促进动脉粥样硬化的发生、发展。主要作用机制如下：①纤维蛋白原本身及其降解产物会打破内皮细胞纤溶平衡，增加并激活组织纤溶酶原激活物抑

制剂（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），但对组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）的活性却无明显影响，导致局部微血栓不能及时清除，损伤内皮细胞，促进胆固醇对血管的浸润损伤[3]；②

激活巨噬细胞、增加内皮细胞通透性，并与巨噬细胞、泡沫细胞和血管平滑肌细胞相互作用，刺激平滑肌细胞增生、迁移，介导炎症细胞与内皮细胞的黏附和迁移，调节炎症因子和其他化学物质的释放[4-5]；③激活凝血Ⅶ因子，增

加血液凝固性及黏稠度，

诱导血液中红细胞聚集，降低血液流动性，影响血管壁的剪切应力，促进血小板聚集，参与血管内血栓形成[6-7]；④纤维蛋白原的不溶性代谢产物纤维蛋白等过度蓄积后沉积在血管内膜，促进动脉粥样硬化发生、发展；⑤通过血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）介导内皮细胞增殖、迁移促进新生血管形成，炎症细胞浸润，影响动脉粥样硬化斑块的稳定性[8]。

有研究发现纤维蛋白原代谢产物的量与动脉粥样硬化病变严重程度明显相关[9-10]。纤维蛋白有3种片段：纤维蛋白Ⅰ、纤维蛋白Ⅱ和D-二聚体。它们根据动脉粥样硬化的严重程度

而变化，纤维蛋白Ⅰ、Ⅱ与病变的进展呈负相关，D-二聚体片段沉积物的增加与动脉粥样硬化程度呈正相关。高纤维蛋白原水平促进颈动脉粥样硬化发生发展、斑块溃疡和血栓形成。在正常动脉中，凝血因子受体主要在内皮细胞，而颈动脉粥样硬化的动脉肌层标本中，凝血因子受体存在于平滑肌细胞和巨噬细胞中。在临床和亚临床的动脉粥样硬化斑块中，纤维蛋

白和D-二聚体也分布在巨噬细胞和平滑肌细胞周围，纤维蛋白与凝血因子作用促进血栓形成，导致内皮细胞损伤；还刺激平滑肌细胞增殖，促进颈动脉粥样硬化的发生和发展。高纤维蛋白原水平与颈动脉狭窄程度明显相关，与

进展性的动脉粥样硬化有关。Mauriello等[2]对有过1次短暂脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者的颈动脉粥样硬化斑块组织形态学进行研究证实，血浆高纤维蛋白原水平是导致粥样斑块巨噬细胞帽的渗透性改变和斑块破溃的危险因素，表明高纤维蛋白原水平与颈动脉粥样硬化斑块溃疡和血栓形成关系密切。

1.2 高纤维蛋白原血症与冠状动脉粥样硬化性心脏病 高纤维蛋白原血症是独立的、重要的冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险因素，与冠状动脉硬化程度和冠脉的急性事件呈明显正相关，对于冠状动脉粥样硬化的判断和严重程度的评估有极为重要的临床预测价值[11]。有研究报道[12]，纤维蛋白原水平高于3.03 g/L时心肌梗死和卒中发生的危险性增加一倍，且此预测价值无性别、年龄及一级和二级预防的区别。若合并其他危险因素如高血压、高胆固醇血症或糖尿病，则发生急性致死和非致死性心血管综合征的危险性增加6～12倍。高纤维蛋白原还严重影响动脉粥样硬化血栓形成并发症以及医源性并发症如经皮穿刺腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或支架术后再狭窄的程度和预后。

关于高纤维蛋白原血症与冠状动脉粥样硬化性心脏病的关系，最著名的研究是20世纪80年代在苏格兰进行的，该研究对年龄在40～59岁之间的5095例男性和4860例女性经过8年的随访后发现，无论男女，对于冠状动脉粥样硬化性心脏病（包括致死和非致死性的、新发和再发的冠脉事件）的发生，血浆纤维蛋白原都是一个明确和强有力的预测指标，同时它还能加强其他的冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素，尤其是吸烟的作用[13]。在意大利进行的最新研究对急性心肌梗死患者进行了为期42个月的随访，发现纤维蛋白原与心肌梗死后死亡明显相关，认为心肌梗死后纤维蛋白原水平仍然很高的患者，再发冠脉缺血的风险大大提高[14]。一项关于纤维蛋白原与冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他慢性疾病的最大规模（研究数据来自154 211例受试者）研究荟萃分析显示[15]，健康成年人的血浆纤维蛋白原水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病、卒中、其他血管疾病死亡和非血管疾病死亡（主要是癌症）的风险相关基本呈对数线性关系，纤维蛋白原水平每升高1 g/L，所有这些事件的风险基本增加1倍。纤维蛋白原水平与心肌梗死的风险有连续相关性，按照性别、吸烟、血压、血脂水平或研究设计特点分别进行分析，纤维蛋白原水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性仍然没有明显变化。

1.3 高纤维蛋白原血症与缺血性卒中 动脉粥样硬化引起的动脉狭窄和斑块脱落是造成动脉性脑梗死的主要病理基础。血浆纤维蛋白原增加会加速动脉粥样硬化和血栓前状态，进而促进缺血性卒中发生，并通过加重卒中后血栓形成等多种途径影响患者预后。早期临床试验显示，急性卒中患者的纤维蛋白原水平显著升高，回顾分析还发现尤其是在那些因卒中而死亡的患者中，其早期的血纤维蛋白原水平升高更为明显。过去认为这仅仅是脑组织坏死的急性反应，然而后来发现TIA患者的血浆黏度和纤维蛋白原水平也显著升高，提示纤维蛋白原水平在卒中之前已升高[16]。刘春红等[17]对我国162例缺血性卒中患者研究发现，发病时纤维蛋白原增高组神经功能缺损评分较纤维蛋白原正常组高；治疗1个月后纤维蛋白原增高组神经功能缺损仍较正常组严重，但较入院时减轻，显示降低纤维蛋白原治疗可减轻神经功能缺损，改善预后，提示高纤维蛋白原血症会加重卒中患者的神经功能缺损，影响其预后。

2 高纤维蛋白原血症与其他神经系统疾病

纤维蛋白原不仅是一个凝血因子，血脑屏