神经系统遗传性疾病

第18章神经系统遗传性疾病

第一节概述

遗传性疾病（genetic disease）是由于遗传物质异常或有遗传因素决定的疾病。在遗传性疾病中约80%累及神经系统，其中以神经功能缺损为主要临床表现者称为神经系统遗传性疾病（genetic diseases of the nervous system）。神经系统遗传病可在任何年龄发病，但绝大多数在小儿或青少年期起病，具有家族性和终生性特点，致残、致畸及致愚率很高，危害极大，治疗困难。在研究、诊断和治疗遗传性疾病时，临床核心问题主要包括该疾病是否具有家族遗传性、家族中再发风险率是多少，发病受环境因素影响的大小以及预防或延缓疾病发生的可能性。同时，医学伦理问题密切贯穿遗传病的诊断和治疗过程，如产前和症状前诊断、基因诊断和治疗等，应给予高度关注。

【流行病学】

在人类遗传性疾病中，在已发现的7000多种遗传病中半数以上累及神经系统，我国神经系统单基因遗传病患病率为109.3/10万，本类疾病可发生于任何年龄，出生后即表现异常的如唐氏综合征和半乳糖血症；婴儿期发病的如婴儿型脊肌萎缩症和黑朦性痴呆；儿童期发病的如假肥大型肌营养不良；少年期发病的如肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症；青年期发病的如腓骨肌萎缩症；多在中年发病的如强直性肌营养不良、遗传性舞蹈病及遗传性共济失调；而橄榄脑桥小脑萎缩则多在老年期发病。

神经系统遗传性疾病病种很多，不少疾病的病因和发病机制尚未阐明。在家族性神经系统遗传性疾病中，基因遗传是起病的主要形式。在没有家族性遗传的情况下，因染色体畸变和基因突变导致的神经系统遗传性疾病，其可能的因素是细菌毒素、代谢产物及理化因子等。

【遗传方式】

神经系统遗传性疾病的遗传方式有：

1.单基因遗传病是单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病。包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。临床常见的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、遗传性

脊髓小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症和肝豆状核变性等。

2.多基因遗传病是一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，这种形式的遗传发病率稍低，如癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等。

3.线粒体遗传病由线粒体DNA上的基因突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑病等。

4.染色体病由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中多了一个21号染色体。

【临床表现】

神经系统遗传性疾病临床表现具有多样性，可以分为多数疾病都具有的普遍性特征，某些疾病具有的特征性症状，以及肌张力异常、肌萎缩、肌无力、感觉异常等非特异性症状。

1.普遍性特征

（1）发病年龄早：尽管发病年龄变化较大，但多以儿童、青壮年发病多见。

发病年龄大的疾病往往与基因突变导致的功能改变较轻或需要环境因素

参与有关，如部分类型的遗传性共济失调、肝豆状核变性等。

（2）进行性加重：基因突变导致的缺陷以及功能障碍往往表现出进行性加重的特点。

（3）家族聚集现象：显性遗传性疾病往往有明显的家族史，而隐形遗传疾病也具有隔代遗传和非直系亲属发病以及近亲结婚史。

（4）认知、行为和发育异常：包括智能发育不全、痴呆、行为异常、面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指（趾）畸形和皮肤毛发发育异常。（5）语言运动障碍：包括语言障碍、不自主运动、共济失调、瘫痪和行动笨拙等。

（6）多系统、多器官和多功能障碍：单一基因的突变往往可以影响多个脏器，从而导致多功能障碍，如线粒体脑肌病等。

2.特征性症状某些神经系统遗传病的特征性症状可以作为诊断依据或重要提

示，如肌强直之于先天性肌强直；角膜K-F环之于肝豆状核变性，眼底樱桃红斑之于黑朦性痴呆等。

【诊断】

神经系统遗传性疾病的诊断既依赖于一般临床资料和家族谱系分析，也有赖于特殊的遗传学诊断手段，如染色体检查、DNA和基因产物的分析等，这些检查可为确定诊断提供重要证据。其诊断步骤包括：①临床资料：包括年龄、性别、家系调查、特殊的症状和体征，如K-F环、皮肤牛奶咖啡斑等。②系谱分析:首先判定是否为遗传病，而后区分系何种类型的遗传病，根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病。③常规检查：包括生化、电生理、影像学和病理检查等。其中，某些检查对特定的神经系统遗传病具有确诊价值，如假肥大型肌营养不良的血清肌酸激酶增高，肝豆状核变性血清铜和铜蓝蛋白（CP）水平降低、尿铜排泄增加等。④遗传物质和基因产物检测：常用的检测方法有染色体检查、基因诊断、基因产物检测等。

【防治】

神经系统遗传性疾病是神经系统疾病中最难治疗的疾病之一，早期预防特别重要。因此通过避免近亲结婚、遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性流产等措施防止患儿出生及预防遗传病的发生是最根本的措施。

随着生化和染色体检测技术，尤其是分子生物学、分子遗传学的发展以及人类基因组计划的完成，对神经系统遗传性疾病的病因及发病机制有了更新的认识，能够医治的遗传病逐渐增多，如能早期诊断，及时治疗可使症状减轻或缓解。如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等，其他治疗如神经营养药、饮食疗祛、酶替代疗法(如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型）康复和手术矫正等有一定的疗效。所谓基因治疗（gene therapy）是指应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，以达到治疗目的。基因治疗正处在试验阶段，有望通过替换、增补或矫正缺陷基因，达到治愈遗传病的目的。

第二节遗传性共济失调

遗传性共济失调（hereditary ataxia， HA）是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性病，其特征包括明显的家族遗传背景和小脑损害为主的病理改变，约占神经系统遗传性疾病的10％～15％。本组疾病除小脑及其传导纤维受累外，常累及锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神