恶性高热

恶性高热

（MH）是一种受体表达缺陷的遗传性疾病，临床上以接触诱发药物(主要是吸入麻醉药物和某些肌肉松弛药物)后迅速出现肌肉强直、高热、肌酶升高等症状为主要特征。由于骨骼肌处于持续的强直性收缩状态，消耗大量能量，导致体温持续快速增高。如无特异性治疗药物丹曲洛林（dantrolene），而一般的临床降温措施又难以控制体温的恶性升高时，最终将导致患者的死亡。

MH的发病机制

自1990年Mc Carttay等首次报道了斯里兰卡肉毒碱受体( ryanodine receptor, RYR1)为恶性高热致病基因以来，关于其机制的研究目前已得到较为确切的结论。根据相关统计，此症患者中50％为显性遗传，20％为隐性遗传，30％为散发型病例。

目前已发现有6个基因位点与恶性高热有关，即：19q12～q13.2上的RYR1基因、1q32上的CACNA1S基因、7ql1.23～21.1上的编码L型钙离子通道2/亚单位基因、17ql1.2～q24上的编码钠离子通道基因、5P及3q13.1位点上的基因。

虽然上述基因均与恶性高热有关，但目前确认可引起恶性高热的致病基因只有RYR1基因和L型电压门控Ca2+通道基因（L type voltage dependent calcium channel, CACNA1S）两种。临床上约50％的MH是由RYR1基因突变所致，而其他部位的基因异常主要起调节作用。

RYR是一种四聚体的钙离子通道，在钙离子释放信号的产生与促发肌细胞收缩中起关键作用。RYR可分为3种类型，其中与恶性高热有关的是RYR1。它是由106个外显子编码的5000多个氨基酸组成的通道蛋白，主要分布于骨骼肌细胞的肌浆网终末池、以及外周血中的B和T淋巴细胞。恶性高热的RYR1突变点可分布于基因的全长，大多数为错义突变，少数为缺失突变。该基因的突变导致了骨骼肌肌浆网RYR1的结构异常，在接触触发药物后，使肌浆网钙离子通道持续开放，钙离子持续大量外流，远超过细胞泵的摄取能力，从而导致肌肉处于持续收缩状态。

麻醉药物是诱发MH的最重要因素。常见的诱发药物主要有挥发性麻醉药物，如：

氟烷、异氟醚、地氟醚等；去极化肌松药琥珀酰胆碱；神经安定剂如氟哌啶醇、氯氮平等。它们可能直接作用于RYR1受体，使受体开放的几率增加、受体开放状态的时间延长，最终导致肌浆网钙释放增加。

MH的流行病学

因人种基因谱的差异，世界各国MH的发病率有明显不同。根据统计，日本MH的发病率约为1／600；美国约。而我国近5年的相关个案报道为：2011年2例，2010年4例，2009年2例，2008年4例，2007年3例（我国年麻醉数量估计在20，000，000例左右，显著低于欧美国家的发病率），且报导地点大多集中在沿海经济发达城市。这究竟是我国MH的分布的确主要集中于沿海地区，还是沿海经济发达城市医生对MH的认识和警惕性高？抑或沿海城市医生发现病例后进行报道的热情高？目前尚无定论。当然也不能排除随着经济发展，沿海地区外来人口、尤其是海外人士的交流定居增多，通婚增多，从而将相关基因带入中国人群的可能性。而要证实这些因素，显然需要做更广泛的基因谱的筛查。但在我国目前的情况下，在医疗保险工作刚刚开始接近全民覆盖的初级阶段，在我国MH的发病率显著低于欧美国家的情况下，是否有必要耗费巨资开展这项工作，显然还是需要认真论证的。

MH诊断

MH的临床表现多样，早期体温升高，呼吸心跳加快，心律不齐，皮肤湿润，紫绀和肌强直。病情进展后出现高热（超过41℃)，全身肌肉僵直，代谢性和呼吸性酸中毒，高血钾，低血钙，因肌肉广泛损伤引起肌红蛋白血症和肌红蛋白尿症，并可发生急性肾功衰竭。晚期则出现角弓反张，凝血障碍，左心衰竭，急性肺水肿等。

MH的临床诊断主要指标是：

1) PCO2升高：

由于代谢亢进，机体、特别是肌肉产生的二氧化碳显著增多。2)体温升高：

肌肉的持续抽搐导致体温持续快速升高，重者可达46℃。

3)重度酸中毒：

组织由于氧供需平衡失调而出现无氧降解而致使乳酸增多，同时PCO2的异常增高，使酸中毒更为严重，甚至危及生命。

4)高血钾：

由于细胞破坏而出现血钾增高。

5)合并心动过速、心律失常、皮肤发红及血压波动。

6)血清酶学的改变：

由于骨骼肌细胞的大量坏死，肌红蛋白和肌酸磷酸激酶急剧上升。

7)肌红蛋白尿：

红葡萄酒样的暗红色尿。

8)骨骼肌强直。

MH一般为急性发病，常见于麻醉诱导后。但也有患者延迟数小时，甚至个别病例在返回术后恢复室发作。

目前普遍认为，这与患者的基因表型有关，纯合子的发病较杂合子严重，起病急、病情进展快，愈后较差。

有学者制定了进一步的临床诊断分类：

A、麻醉中体温升高超过40℃，且上升速度超过0. 5℃/10min。

B、体温38-40℃(但未达41℃)，且以超过0. 5℃/l5min或2℃/h的速度上升。

在A或B的体温条件下，出现下述六项症状中的四项，即可诊断为急性重症型MH。

1)肌强直：

给予去极化肌松药后，在麻醉中或麻醉结束后的任何时候，发生身体的一部分或全身肌强直。

2)血色变暗，血气分析示代谢性和呼吸性酸中毒。

3)血清肌红蛋白（CPK）升高。

4)肌红蛋白尿。

5)原因不明的心动过速、血压波动、心律不齐。

6)凝血功能障碍，广泛渗血。

对于体温未达到A或B标准，但仍出现以上六项症状中的任意几项时，称之为MH缓解型。

对MH明确诊断的金标准是肌肉活检，即取肌肉组织行体外咖啡因-氟烷骨骼肌离体收缩试验。最常见的活检部位是取股外侧肌或股四头肌。在体外将它暴露于氟烷和咖啡因中，并分别增加浓度，MH病人的肌肉收缩性增加。如果实验提示为阳性，原则上应让其直系亲属进行遗传学筛查。

但由于我国目前对MH的诊断仍以临床诊断为主，金标准尚未能广泛进行，近十年来有确切报道的也仅

2、3例左右；而且对于有些不典型基因突变型患者，即使是采用金标准的诊断方法，其诊断的敏感性可能也会受到一定的影响；故目前是否有必要对可疑患者推广金标准的诊断，还存在较大的争议。

基因学在MH的诊断上有一定的帮助，有关恶性高热基因突变的规律仍是研究的热点之一。现在公认与其关系密切的基因突变主要有：

斯里兰卡肉毒碱受体(ryallodine receptor，RYR1 )，和位于染色体lq32上编码二氢吡啶受体-1亚单位的L型电压门控钙离子通道基因(Ltype voltage-dependent calcium channel，CACNA1S)。