轻微症状无症状高肌酸激酶血症

•血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一个86kD的酶二聚体，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。

•CK包含3个亚型，分别为CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CK-MB （存在于心肌）和CK-BB（存在于脑组织）。

•血清CK检测值是这3个亚型的总水平。

•血清CK水平升高是一种常见的临床现象，通过对CK3种亚型进行分解检测，可以大致确定导致血清CK升高的原因。

•在实际的临床工作中，心肌损害引起的血清CK-MB水平升高最为常见，其次是大面积卒中引起的血清CK-BB水平升高，而神经肌病相关的血清CK-MM水平升高相对少见。

•轻微症状/无症状高CK血症（paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia）是指无特异症状和体征的血清CK水平升高。

•神经科医生经常会被要求对此进行鉴别诊断，多数情况下这是一项高难度的具有挑战性的工作。

•2010年欧洲神经病学会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）发布了“轻微症状/无症状高CK血症诊断方法”的操作指南，这是迄今为止唯一的相关实用性指南。

•在排除非肌病性的高CK血症后，轻微症状的高CK血症的定义为高CK

血症，缺少任何客观的肌肉疾病体征（如肌无力、肌萎缩、肌肥大或肌强直），但存在非特异的、模糊的神经肌肉症状（如肌痛、过度疲劳、运动不耐受、痉挛和僵硬）。

•无症状的高CK血症系指无任何神经肌肉症状或体征的高CK血症。•轻微症状/无症状高CK血症患者是一个异质性的群体，包含正常个体、亚临床肌病患者和特发性高CK血症患者。

•特发性高CK血症最早由ROWLAND等提出，定义为持续性高CK血症，但采用当前的实验室检查方法无法发现临床、神经生理或组织病理的神经肌肉疾病的证据。

•此后，有研究者对诊断标准进行修订，增加了包括甲状腺功能正常、无神经肌病家族史、无升高CK药物使用史、无肌内注射史，且排除抗肌萎缩蛋白病携带者。

•有研究证据表明，特发性高CK血症至少部分是家族性的，呈现常染色体显性遗传样分布。一项大样本的研究提示，特发性高CK血症发生率约为0.71%。

1 中枢或周围神经系统病变的高CK血症

•血清CK值升高可以出现在无原发肌肉疾病的个体。当中枢或周围神经系统病变时，肌肉可被继发性累及。

•例如，在肌萎缩侧索硬化、遗传性脊肌萎缩症III/IV型、脊髓灰质炎后综合征、球脊肌萎缩以及一些周围神经病中可以出现高CK血症。

•鉴于有临床病史及相应的体征，因此易于诊断。

2 无原发性神经肌肉疾病的高CK血症

•血清CK值升高可以出现在无原发性神经肌肉疾病的患者中（表2）。•指南推荐了一个针对轻微症状/无症状高CK血症患者在无法对其高CK血症作出医学解释时进行诊断的流程，旨在筛选出需要接受肌肉活检的患者（图1）。

•肌肉活检的诊断效率

•病因明确的肌病患者仅表现为孤立的高CK血症的情况极少。

•表3列出了已发表的文献所记载的表现为孤立的轻微症状/无症状高CK血症的肌源性疾病。

•指南对筛选出的回顾性研究进行了轻微症状/无症状高CK血症患者病因的分析。这些研究排除了非神经肌肉疾病以及有神经肌肉疾病家族史的高CK血症患者。

•肌肉活检的诊断效率

•指南认为，回顾性研究的证据级别虽不如前瞻性研究，但可能代表了真实世界的实际情况。

•这些研究的结果显示，8%-63%的患者可以通过肌肉活检明确诊断或提出可能的诊断；

•肌肉活检所有检测结果均为阴性的占8%-55%；

•肌肉活检发现非特异性肌病样改变但不能据此作出明确诊断的占16%-83%。

•指南认为，各项研究最终确诊数据的差异可能源于患者年龄、血清CK 值升高水平和肌肉活检检测指标的差异。

•因此，指南对其中3项较大规模的研究的数据进行合并分析，以缩小确诊患者的比例范围。这些研究的入组患者人数均超过100例，且开展了全面的检测，除肌肉常规组织学和组织化学检测以外，还包括免疫组织化学、呼吸链和糖酵解酶检测。

•在这3项研究纳入的共323例患者中，确诊92例（28%），显示异常的非特异性肌病活检结果的有138例（43%），肌肉活检结果正常的有93例（29%）。

•对所有这些研究中确诊的121例患者的具体肌病种类进行分析，结果发现最常见的是代谢性肌病（42%）和亚临床肌营养不良（21%）。

•推测前者可能是因为肌病本身无症状或仅有轻微症状，后者则可能是因为大多数患者的确诊年龄是在20岁之前，而此时处于尚未出现典型临床表现的前期阶段。

•指南认为，尽管只有极少部分的经确诊的肌病有特异性的治疗方法，但是准确地诊断出尚缺乏治疗方法的肌病后，仍可以通过开展预后讨论、潜在并发症（可以被治疗的并发症，如心肌病和呼吸肌累及等）的预防和治疗以及遗传咨询等使患者及其家庭获益。

•第一，血清CK值的升高水平。FERNANDEZ等发现，血清CK值超过ULN的10倍，可以显著提高肌肉活检获得确诊线索的可能性。•PRELLE等认为，血清CK值超过ULN的5倍且年龄小于24岁，肌肉活检确诊的可能性增加。

•FILOSTO等则认为，血清CK值应超过ULN的7倍。同时，统计学分析结果显示，血清CK值正常与肌肉活检正常显著相关。

•据此，指南认为血清CK值超过正常值3倍时应进行肌肉活检。2013年挪威的一项研究为这一推荐值提供了证据。

•该研究对120例高CK血症患者进行了随访，发现97%的血清CK值低于正常值3倍的个体的随访结果正常，而≥血清CK正常值3倍的4例患者在随访期间被陆续发现了引起血清CK值升高的原因，包括肌病1例、酗酒2例以及感觉运动神经病1例，由此认为采用≥血清CK正常值3倍作为针对性肌肉活检的启动点并不会降低敏感度。