Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症PPT演示幻灯片
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5
临床特点
➢ 患儿出生体重偏轻， ➢ 新生儿或婴儿期起病， ➢ 有肝大、黄疸、解淡黄色大便等肝内胆
汁淤积的表现， ➢ 部分患儿可有凝血功能障碍 ➢ 可有白内障等半乳糖血症表现
6
发病机制
目前NICCD发病机制尚不完全清楚。但部分临床表现已经可以得 到解释。
一、本病苹果酸穿梭受累，NADH大量堆积，造成以下后果：① 使得乳酸等还原物质的糖异生过程受阻，并由此导致低血糖和高乳酸 血症等生化异常；②激活枸橼酸一苹果酸穿梭系统，枸橼酸转运出线 粒体后在胞浆中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶A，进而合成脂肪 酸和脂肪，故NICCD患儿出现肝大(脂肪肝)、高游离脂肪酸和高脂血 症等表现；③抑制半乳糖代谢酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，导 致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白内障等半乳糖血症表现。由此可 见，胞浆中NADH 的堆积是本病发生发展的关键环节。值得注意的是， 大量碳水化合物可进一步加重胞浆NADH的堆积，因此，Saheki 最近 提出，碳水化合物的摄入是造成本病代谢紊乱的原因。
血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和 精氨酸增高；
尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半 乳糖血症标志物的增高，亦有报道有尿4-羟基苯乳酸、4羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸升高；
基因SLC25A13突变分析可以发现异常。
9
诊断
• 新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍，和 直接胆红素、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST， ALT等)升高等肝内胆汁淤积表现；
二、Citrin缺陷时，胞浆中的天冬氨酸不足，这种氨基酸不但是合 成蛋白质的原料，而且通过与瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而参与尿素 合成，因此NICCD患者会有低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症表现。
7
糖 异 生 受 抑 低高 血乳 糖酸
Citrin缺陷
苹果酸穿 梭受累
NADH堆积
天门冬氨 酸
蛋白质合 成减少
• 高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症，甲胎蛋白可明显高； • 血串联质谱(MS—MS)分析可发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨
酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸增高，血游离脂肪酸也增 高； • 尿液GC—MS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖 血症表现； • 基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据。
10
鉴别诊断
二、有部分患儿在新生儿期死于严重的肝 功能损害，而部分患儿则可能在症状消失 十数年或数十年后发展为致命性的成人期 Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeⅡ citrullinemia，CTLN2）。
13
14
Fra Baidu bibliotek
显增高，酶学分析1一磷酸半乳糖尿苷酰转移酶或尿苷二
磷酸－半乳糖4－表异构酶活性降低，部分患儿血半乳糖
明显增高，而半乳糖一1一磷酸明显减少，提示半乳糖激
酶(galactokinase，GALK)缺陷。
11
治疗
• 本病治疗以饮食控制为主。去乳糖奶粉或豆奶粉， 强化中链脂肪酸。半乳糖也会加重肝脏负担，应 减少摄入。
• 维生素A，D，每周两次，每次1粒。维生素K10 毫克，Qd共5天
• 限制碳水化合物或者减少静脉应用甘油和果糖制 剂，以免加重NICCD病情，高蛋白质和高脂肪的 食物具有改善症状的效果。
• 高血氨：精氨酸、丙酮酸钠和枸橼酸钠 • 肝脏移植治疗。
12
预后
一、NICCD患儿的预后有多种可能，大 部分患儿可以在1岁左右自愈，其症状缓解 机制目前亦不完全清楚，可能与代偿和适 应机制发挥作用有关。
果枸 酸橼 穿酸 梭－ ＋苹 乙酰CoA
肝高 大脂
血 症
UDP 4
酶糖
－ 表 位
－ 葡 萄
低蛋白血 症
血半乳糖、半 乳糖醇
尿素合成 受阻
高氨血症
瓜氨酸血 症
8
实验室检查
血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、 酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白
／总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎 蛋白明显增高
4
Citrin功能
一、将线粒体中天门冬氨酸转运至胞浆，参与尿素 合成中天门冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反应。
二、将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸／天门冬 氨酸穿梭的重要一环，将胞浆中糖酵解生成的NADH 还原当量运至线粒体内参与能量、氨基酸、糖和脂代 谢。
Citrin参与了体内多个代谢过程，包括有氧糖解、 糖异生、尿素循环、脂肪、蛋白质及核酸的合成等， 因此，citrin缺陷可以出现低血糖、氨基酸血症、高 氨血症、半乳糖血症、低蛋白
Citrin缺陷导致的新生儿肝 内胆汁淤积症
Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency， NICCD
1
概念
NICCD是由于基因SLC25A13表达异 常导致的citrin功能缺陷，进而造成一系 列生化代谢紊乱，临床出现症状体征的 一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺 陷病。
①酪氨酸血症I型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但 尿液分析以4－羟基苯乳酸和4－羟基苯丙酮酸增高为突出 特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊 药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也 不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。
②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功
能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明
2
SLC25A13基因定位在染色体7q21.3， 全长201.9kb，由18个外显子和对应的内含 子组成，mRNA全长约3.4kb，编码含有 675个氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一种位 于肝细胞线粒体的钙结合性跨膜溶质载体 蛋白，含有4个EF手模体和6个跨膜结构域.
3
流行病学
本病文献报道最早见于2001年，患者以 日本人为主，但最近的研究提示此病在中 国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区 (广东、广西、湖南和香港)的小样本调查， 结果表明该地区人群的NICCD致病基因携 带率竟达1／48 。
临床特点
➢ 患儿出生体重偏轻， ➢ 新生儿或婴儿期起病， ➢ 有肝大、黄疸、解淡黄色大便等肝内胆
汁淤积的表现， ➢ 部分患儿可有凝血功能障碍 ➢ 可有白内障等半乳糖血症表现
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发病机制
目前NICCD发病机制尚不完全清楚。但部分临床表现已经可以得 到解释。
一、本病苹果酸穿梭受累，NADH大量堆积，造成以下后果：① 使得乳酸等还原物质的糖异生过程受阻，并由此导致低血糖和高乳酸 血症等生化异常；②激活枸橼酸一苹果酸穿梭系统，枸橼酸转运出线 粒体后在胞浆中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶A，进而合成脂肪 酸和脂肪，故NICCD患儿出现肝大(脂肪肝)、高游离脂肪酸和高脂血 症等表现；③抑制半乳糖代谢酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，导 致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白内障等半乳糖血症表现。由此可 见，胞浆中NADH 的堆积是本病发生发展的关键环节。值得注意的是， 大量碳水化合物可进一步加重胞浆NADH的堆积，因此，Saheki 最近 提出，碳水化合物的摄入是造成本病代谢紊乱的原因。
血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和 精氨酸增高；
尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半 乳糖血症标志物的增高，亦有报道有尿4-羟基苯乳酸、4羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸升高；
基因SLC25A13突变分析可以发现异常。
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诊断
• 新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍，和 直接胆红素、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST， ALT等)升高等肝内胆汁淤积表现；
二、Citrin缺陷时，胞浆中的天冬氨酸不足，这种氨基酸不但是合 成蛋白质的原料，而且通过与瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而参与尿素 合成，因此NICCD患者会有低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症表现。
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糖 异 生 受 抑 低高 血乳 糖酸
Citrin缺陷
苹果酸穿 梭受累
NADH堆积
天门冬氨 酸
蛋白质合 成减少
• 高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症，甲胎蛋白可明显高； • 血串联质谱(MS—MS)分析可发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨
酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸增高，血游离脂肪酸也增 高； • 尿液GC—MS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖 血症表现； • 基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据。
10
鉴别诊断
二、有部分患儿在新生儿期死于严重的肝 功能损害，而部分患儿则可能在症状消失 十数年或数十年后发展为致命性的成人期 Ⅱ型瓜氨酸血症（adult-onset typeⅡ citrullinemia，CTLN2）。
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Fra Baidu bibliotek
显增高，酶学分析1一磷酸半乳糖尿苷酰转移酶或尿苷二
磷酸－半乳糖4－表异构酶活性降低，部分患儿血半乳糖
明显增高，而半乳糖一1一磷酸明显减少，提示半乳糖激
酶(galactokinase，GALK)缺陷。
11
治疗
• 本病治疗以饮食控制为主。去乳糖奶粉或豆奶粉， 强化中链脂肪酸。半乳糖也会加重肝脏负担，应 减少摄入。
• 维生素A，D，每周两次，每次1粒。维生素K10 毫克，Qd共5天
• 限制碳水化合物或者减少静脉应用甘油和果糖制 剂，以免加重NICCD病情，高蛋白质和高脂肪的 食物具有改善症状的效果。
• 高血氨：精氨酸、丙酮酸钠和枸橼酸钠 • 肝脏移植治疗。
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预后
一、NICCD患儿的预后有多种可能，大 部分患儿可以在1岁左右自愈，其症状缓解 机制目前亦不完全清楚，可能与代偿和适 应机制发挥作用有关。
果枸 酸橼 穿酸 梭－ ＋苹 乙酰CoA
肝高 大脂
血 症
UDP 4
酶糖
－ 表 位
－ 葡 萄
低蛋白血 症
血半乳糖、半 乳糖醇
尿素合成 受阻
高氨血症
瓜氨酸血 症
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实验室检查
血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、 酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白
／总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎 蛋白明显增高
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Citrin功能
一、将线粒体中天门冬氨酸转运至胞浆，参与尿素 合成中天门冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反应。
二、将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸／天门冬 氨酸穿梭的重要一环，将胞浆中糖酵解生成的NADH 还原当量运至线粒体内参与能量、氨基酸、糖和脂代 谢。
Citrin参与了体内多个代谢过程，包括有氧糖解、 糖异生、尿素循环、脂肪、蛋白质及核酸的合成等， 因此，citrin缺陷可以出现低血糖、氨基酸血症、高 氨血症、半乳糖血症、低蛋白
Citrin缺陷导致的新生儿肝 内胆汁淤积症
Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency， NICCD
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概念
NICCD是由于基因SLC25A13表达异 常导致的citrin功能缺陷，进而造成一系 列生化代谢紊乱，临床出现症状体征的 一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺 陷病。
①酪氨酸血症I型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但 尿液分析以4－羟基苯乳酸和4－羟基苯丙酮酸增高为突出 特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊 药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也 不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。
②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功
能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明
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SLC25A13基因定位在染色体7q21.3， 全长201.9kb，由18个外显子和对应的内含 子组成，mRNA全长约3.4kb，编码含有 675个氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一种位 于肝细胞线粒体的钙结合性跨膜溶质载体 蛋白，含有4个EF手模体和6个跨膜结构域.
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流行病学
本病文献报道最早见于2001年，患者以 日本人为主，但最近的研究提示此病在中 国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区 (广东、广西、湖南和香港)的小样本调查， 结果表明该地区人群的NICCD致病基因携 带率竟达1／48 。