骨质疏松症治疗的联合用药
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破骨细胞
成骨细胞
抗骨吸收药物抑
制破骨细胞功能， 抑制骨吸收
罗盖全联合阿仑膦酸钠治疗有效增加骨密度
治 疗 月 后 的 变 化 率 24 BMD %
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
罗盖全+阿仑膦酸钠 单用阿仑膦酸钠
躯干
骨盆
脊柱
全身
Masud T et al.Ann Rheum Dis 1998;57:346-349
P< 0.05
30
Reference：Lau K.H.W Calcif Tissue Int1999:65:295-306
随年龄增长老年人下肢肌力降低易于跌倒
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
峰值扭转力 (N* m)/ Kg
男性 女性 肌肉力量低于此值，则不足于步行者穿越马路
50
平 均 每 年 跌 倒 发 生 率 ％
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
43％
38%
27％
安慰剂组 罗盖全0.5ug/日
Gallagher对489名 老年妇女,采用随机、 双盲和安慰剂对照 的研究方法,随访观 察三年
-Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628
90%以上的髋部骨折由跌倒直接诱发。
孟迅吾,等.国外医学内分泌学分册.2005,25(5):292-295.
Bischoff-Ferrari HA, et al. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692.
老年人羟化合成1,25(OH)2D3能力下降
120 110 100 血浆D激素 90 80 70 60 50 40 老年骨质疏松症患者 0 4 8 12 16 20 24 小时 P< 0.05 正常青年人 P< 0.01 P< 0.01 P< 0.01
活性维生素D+雌激素治疗3年，骨密度观察（n=489）
8%
6.69%
6.26% 5.66% 5.19% 3.75%
罗盖全+雌激素 雌激素
5.35%
BMD变化率%
6%
4%
3.37%
3.14%
2%
0%
股骨颈
腰椎
股骨转子
全髋
• 罗盖全联合雌激素治疗较雌激素单药能更有效增加股骨颈、腰椎、股 骨转子和全髋的骨密度
骨质疏松症患者治疗24个月后新发骨折和跌倒情况
新发骨折 新发跌倒
n=90
（n=30）
（n=30）
（n=30）
*包括椎体和非椎体骨折
Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.
骨化三醇与阿伦膦酸钠联合用药 改善羟基磷灰石涂层假体的稳定性
动物实验：鼠
模型：卵巢切除骨质疏松模型 用药分组：骨化三醇 阿伦膦酸钠 二者联合
结论：
单用骨化三醇或阿伦膦酸钠 不增加假体稳定性 骨化三醇和阿伦膦酸钠术前联合用药 可以增加假体的稳定性
J Bone Joint Surg Am. 2008 ;90(4):824-32.
活性维生素D+雌激素替代治疗 显著增加老年妇女骨质疏松症者骨密度
22
骨化三醇（罗盖全®）可增强肌力和神经
肌肉协调性，从而降低跌倒倾向
骨化三醇（罗盖全）
直接作用于控制平衡的 中枢神经系统
调节肌肉的钙代谢 促进肌细胞的终末分化 优化肌细胞的形态 诱导神经生长因子合成
增加身体平衡力
肌肉力量增加 缓解关节及其周围软组织疼痛 神经肌肉协调性增强
降低跌倒的倾向
1.Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628 2. Molecular Brain Research 24 (1994) 70-76
80
1,25(OH)2D3水平相关
P=0.008
远 70 端 肢 体 60 力 量 50 瓦 40
30
N=319
68.2 53.8
Bischoff HA, et al. Arch Phy Med Rehabil, 1999;80:54-58
( )
＜12ng/ml
＞12ng/ml
血清1,25(OH)2D3水平(pg/ml)
m12
m24
m12
m24
活性维生素D联合阿仑膦 酸钠与普通维生素D联合 阿仑膦酸钠相比 *P<0.0002;**P<0.0001 ;#P<0.0016;##P<0.00 02
Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.
活性维生素D联合阿仑膦酸钠 减少老年人骨松性骨折发生率
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
肌肉质量 = 单位肌肉量的强度
(岁) 90
Reference：Walston J. et al. Med Clin North Am 1999;83:1173-1194
老年人肌力降低与较低的血
血清1,25(OH)2D3水平<12ng/ml老年人，远端肢体力量显著小于水平 >12ng/ml的老年人
24
源自文库
骨化三醇（罗盖全®）可显著降低老年骨质 疏松患者跌倒发生率
平均每年跌倒率
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 27%
30%
3年内累计跌倒率
80% 70%
60%
P=0.0015
P=0.025
43%
50% 40%
63% 48%
罗盖全
安慰剂
罗盖全
安慰剂
Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628
骨质疏松症治疗的联合用药
肖捷成
维生素D在骨质疏松症治疗的重要性
维生素D对肠道正常的钙吸收非常重要 维生素D对骨的代谢很重要，影响骨密度 维生素D减少导致骨质疏松性病人的跌倒 维生素D影响双磷酸盐的治疗效果 维生素D是治疗骨质疏松的基础药物！！！
老年人维生素D缺乏的病理机制
VD摄入少、日照少、皮肤合成少（7-羟胆固醇含 量少、血流量少） 2. 肾脏1a羟化酶功能降低 3. 靶器官VDR下调对D激素敏感性下降
活性维生素D+阿仑膦酸钠提高骨密度 优于单用活性VIT-D或阿伦膦酸钠+VIT-D
骨质疏松症患者治疗12和24个月后腰椎和股骨颈骨密度改善情况
**
活性维生素D（n=30） 阿仑膦酸钠+普通维生素D(n=30) 阿仑膦酸钠+活性维生素D(n=30)
*
n=90
## #
L2-L4：腰椎 T.hip:双侧股骨颈 m:月
二级预防
骨折
跌倒与骨折的关系
除了脊椎骨折外大部分骨折与跌倒有关 年龄大了，容易跌倒
女性比男性容易跌倒
跌倒是骨折的独立危险因素
老年人由于维生素D缺乏、骨量低下、下肢活动能力减弱等 问题，易于跌倒，从而诱发骨折。
在≥65岁的人群中，每年有1/3的人群至少会跌倒一次，其 中9%的跌倒人群需要急救，5%-6%的人群会发生骨折。
Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618－28
罗盖全联合降钙素更有效缓解骨质疏松骨痛
罗盖全与密盖息联合应用3周，缓解骨痛疗效更显著
*P<0.01 n=58
杜平.实用临床医学.2006;7(9):60-61
骨化三醇显著降低老年骨质疏松患者跌倒发生率
活性维生素D3 1,25(OH)2D3
活性维生素D3
活性维生素D与抗骨吸收药联合应用
活性维生素D与二膦酸盐
活性维生素D与雌激素 活性维生素D与降钙素
骨化三醇与双磷酸盐联合应用的理论基础
阿伦膦酸钠:主要作用在成熟的破骨细胞
直接抑制骨吸收增加骨密度
骨化三醇等活性维生素D:
主要减少破骨细胞生成 降低PTH(甲状旁腺激素)水平增加骨密度
1.
这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致 老年人VD缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲 旁亢和骨质疏松的原因
1，25（OH)2D3是维生素D的直接活性产物 活性维生素D
普通维生素D
25羟化酶
1α (OH)D3 25羟化酶
1,25(OH)2D3 骨化三醇
1α羟化酶
活性维生素D3 1,25(OH)2D3
26
Runge, Aerpah Clinic Esslingen 2007
Julis Wolff, Berlin 1892, Wolff´s law
H. Frost & W. Jee, Utah-Paradigm
骨量
骨结构
骨强度
——最大肌力决定
总结
所以：
骨质疏松 需要 联合治疗
脆性骨折干预强调联合治疗
骨质疏松干预 —— 骨折发生↓ 活性维生素D干预 ——跌倒发生↓ 骨质疏松干预+跌倒干预——骨折发生 ↓↓
脆性骨折： 骨质疏松/跌倒——两个独立的危险因素
1. 林华等，中华骨科杂志 2011,31(12):1331-1335.
2. 林华等，中华创伤骨科杂志 2012,1:31-36 3.Lin H, et al. Osteoporosis Int 2011, 22: 172 4. Jä rvinen TL, et al. BMJ, 2008, 336: 124-126.
罗盖全® 促进骨质疏松骨折愈合
动物实验证实，罗盖全显 著增加去卵巢雌性骨折小 鼠骨密度，促进骨折愈合。 （P<0.001）
Fu LJ, Dai KR, et al. Bone. 2009, 44:893-898.
骨质疏松骨折预防和治疗
定义：尚无骨质疏松单有骨 质疏松症危险因素者
初级预防
目的：防止或延缓其进展 避免发生第一次骨折 定义：已有骨质疏松症，T 值<=-2.5，或已发生过脆 性骨折 目的：避免发生再次骨折
J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-184
活性维生素D与抗骨吸收药物联合用药的理论基础 ——开源节流
开源
活性维生素D罗
罗盖全促进成骨 细胞形成，进而 促进骨形成
盖全促进肠钙吸 收，促进骨形成
节流
抗骨吸收药 物抑制破骨 细胞活性， 抑制吸收
成骨细胞
抗骨吸收药物抑
制破骨细胞功能， 抑制骨吸收
罗盖全联合阿仑膦酸钠治疗有效增加骨密度
治 疗 月 后 的 变 化 率 24 BMD %
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
罗盖全+阿仑膦酸钠 单用阿仑膦酸钠
躯干
骨盆
脊柱
全身
Masud T et al.Ann Rheum Dis 1998;57:346-349
P< 0.05
30
Reference：Lau K.H.W Calcif Tissue Int1999:65:295-306
随年龄增长老年人下肢肌力降低易于跌倒
4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
峰值扭转力 (N* m)/ Kg
男性 女性 肌肉力量低于此值，则不足于步行者穿越马路
50
平 均 每 年 跌 倒 发 生 率 ％
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
43％
38%
27％
安慰剂组 罗盖全0.5ug/日
Gallagher对489名 老年妇女,采用随机、 双盲和安慰剂对照 的研究方法,随访观 察三年
-Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628
90%以上的髋部骨折由跌倒直接诱发。
孟迅吾,等.国外医学内分泌学分册.2005,25(5):292-295.
Bischoff-Ferrari HA, et al. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692.
老年人羟化合成1,25(OH)2D3能力下降
120 110 100 血浆D激素 90 80 70 60 50 40 老年骨质疏松症患者 0 4 8 12 16 20 24 小时 P< 0.05 正常青年人 P< 0.01 P< 0.01 P< 0.01
活性维生素D+雌激素治疗3年，骨密度观察（n=489）
8%
6.69%
6.26% 5.66% 5.19% 3.75%
罗盖全+雌激素 雌激素
5.35%
BMD变化率%
6%
4%
3.37%
3.14%
2%
0%
股骨颈
腰椎
股骨转子
全髋
• 罗盖全联合雌激素治疗较雌激素单药能更有效增加股骨颈、腰椎、股 骨转子和全髋的骨密度
骨质疏松症患者治疗24个月后新发骨折和跌倒情况
新发骨折 新发跌倒
n=90
（n=30）
（n=30）
（n=30）
*包括椎体和非椎体骨折
Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.
骨化三醇与阿伦膦酸钠联合用药 改善羟基磷灰石涂层假体的稳定性
动物实验：鼠
模型：卵巢切除骨质疏松模型 用药分组：骨化三醇 阿伦膦酸钠 二者联合
结论：
单用骨化三醇或阿伦膦酸钠 不增加假体稳定性 骨化三醇和阿伦膦酸钠术前联合用药 可以增加假体的稳定性
J Bone Joint Surg Am. 2008 ;90(4):824-32.
活性维生素D+雌激素替代治疗 显著增加老年妇女骨质疏松症者骨密度
22
骨化三醇（罗盖全®）可增强肌力和神经
肌肉协调性，从而降低跌倒倾向
骨化三醇（罗盖全）
直接作用于控制平衡的 中枢神经系统
调节肌肉的钙代谢 促进肌细胞的终末分化 优化肌细胞的形态 诱导神经生长因子合成
增加身体平衡力
肌肉力量增加 缓解关节及其周围软组织疼痛 神经肌肉协调性增强
降低跌倒的倾向
1.Gallagher JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618-3628 2. Molecular Brain Research 24 (1994) 70-76
80
1,25(OH)2D3水平相关
P=0.008
远 70 端 肢 体 60 力 量 50 瓦 40
30
N=319
68.2 53.8
Bischoff HA, et al. Arch Phy Med Rehabil, 1999;80:54-58
( )
＜12ng/ml
＞12ng/ml
血清1,25(OH)2D3水平(pg/ml)
m12
m24
m12
m24
活性维生素D联合阿仑膦 酸钠与普通维生素D联合 阿仑膦酸钠相比 *P<0.0002;**P<0.0001 ;#P<0.0016;##P<0.00 02
Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2007 Mar;27(5):425-34.
活性维生素D联合阿仑膦酸钠 减少老年人骨松性骨折发生率
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
肌肉质量 = 单位肌肉量的强度
(岁) 90
Reference：Walston J. et al. Med Clin North Am 1999;83:1173-1194
老年人肌力降低与较低的血
血清1,25(OH)2D3水平<12ng/ml老年人，远端肢体力量显著小于水平 >12ng/ml的老年人
24
源自文库
骨化三醇（罗盖全®）可显著降低老年骨质 疏松患者跌倒发生率
平均每年跌倒率
50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 27%
30%
3年内累计跌倒率
80% 70%
60%
P=0.0015
P=0.025
43%
50% 40%
63% 48%
罗盖全
安慰剂
罗盖全
安慰剂
Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug;86(8):3618-3628
骨质疏松症治疗的联合用药
肖捷成
维生素D在骨质疏松症治疗的重要性
维生素D对肠道正常的钙吸收非常重要 维生素D对骨的代谢很重要，影响骨密度 维生素D减少导致骨质疏松性病人的跌倒 维生素D影响双磷酸盐的治疗效果 维生素D是治疗骨质疏松的基础药物！！！
老年人维生素D缺乏的病理机制
VD摄入少、日照少、皮肤合成少（7-羟胆固醇含 量少、血流量少） 2. 肾脏1a羟化酶功能降低 3. 靶器官VDR下调对D激素敏感性下降
活性维生素D+阿仑膦酸钠提高骨密度 优于单用活性VIT-D或阿伦膦酸钠+VIT-D
骨质疏松症患者治疗12和24个月后腰椎和股骨颈骨密度改善情况
**
活性维生素D（n=30） 阿仑膦酸钠+普通维生素D(n=30) 阿仑膦酸钠+活性维生素D(n=30)
*
n=90
## #
L2-L4：腰椎 T.hip:双侧股骨颈 m:月
二级预防
骨折
跌倒与骨折的关系
除了脊椎骨折外大部分骨折与跌倒有关 年龄大了，容易跌倒
女性比男性容易跌倒
跌倒是骨折的独立危险因素
老年人由于维生素D缺乏、骨量低下、下肢活动能力减弱等 问题，易于跌倒，从而诱发骨折。
在≥65岁的人群中，每年有1/3的人群至少会跌倒一次，其 中9%的跌倒人群需要急救，5%-6%的人群会发生骨折。
Gallagher J.C et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3618－28
罗盖全联合降钙素更有效缓解骨质疏松骨痛
罗盖全与密盖息联合应用3周，缓解骨痛疗效更显著
*P<0.01 n=58
杜平.实用临床医学.2006;7(9):60-61
骨化三醇显著降低老年骨质疏松患者跌倒发生率
活性维生素D3 1,25(OH)2D3
活性维生素D3
活性维生素D与抗骨吸收药联合应用
活性维生素D与二膦酸盐
活性维生素D与雌激素 活性维生素D与降钙素
骨化三醇与双磷酸盐联合应用的理论基础
阿伦膦酸钠:主要作用在成熟的破骨细胞
直接抑制骨吸收增加骨密度
骨化三醇等活性维生素D:
主要减少破骨细胞生成 降低PTH(甲状旁腺激素)水平增加骨密度
1.
这三种机制在老年人中都可能出现，也是导致 老年人VD缺乏，出现肠钙吸收降低、继发性甲 旁亢和骨质疏松的原因
1，25（OH)2D3是维生素D的直接活性产物 活性维生素D
普通维生素D
25羟化酶
1α (OH)D3 25羟化酶
1,25(OH)2D3 骨化三醇
1α羟化酶
活性维生素D3 1,25(OH)2D3
26
Runge, Aerpah Clinic Esslingen 2007
Julis Wolff, Berlin 1892, Wolff´s law
H. Frost & W. Jee, Utah-Paradigm
骨量
骨结构
骨强度
——最大肌力决定
总结
所以：
骨质疏松 需要 联合治疗
脆性骨折干预强调联合治疗
骨质疏松干预 —— 骨折发生↓ 活性维生素D干预 ——跌倒发生↓ 骨质疏松干预+跌倒干预——骨折发生 ↓↓
脆性骨折： 骨质疏松/跌倒——两个独立的危险因素
1. 林华等，中华骨科杂志 2011,31(12):1331-1335.
2. 林华等，中华创伤骨科杂志 2012,1:31-36 3.Lin H, et al. Osteoporosis Int 2011, 22: 172 4. Jä rvinen TL, et al. BMJ, 2008, 336: 124-126.
罗盖全® 促进骨质疏松骨折愈合
动物实验证实，罗盖全显 著增加去卵巢雌性骨折小 鼠骨密度，促进骨折愈合。 （P<0.001）
Fu LJ, Dai KR, et al. Bone. 2009, 44:893-898.
骨质疏松骨折预防和治疗
定义：尚无骨质疏松单有骨 质疏松症危险因素者
初级预防
目的：防止或延缓其进展 避免发生第一次骨折 定义：已有骨质疏松症，T 值<=-2.5，或已发生过脆 性骨折 目的：避免发生再次骨折
J Musculoskelet Neuronal Interact 2007; 7(2):174-184
活性维生素D与抗骨吸收药物联合用药的理论基础 ——开源节流
开源
活性维生素D罗
罗盖全促进成骨 细胞形成，进而 促进骨形成
盖全促进肠钙吸 收，促进骨形成
节流
抗骨吸收药 物抑制破骨 细胞活性， 抑制吸收