心脏干细胞及其应用研究进展

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心脏干细胞及其应用研究进展

心脏干细胞及其应用研究进展【关键词】心脏干细胞治疗心肌再生文献综述传统观点认为，成年哺乳动物的心脏是一个静止器官，不具备完全修复损伤再生的能力。

组成心脏的细胞成分如心肌细胞、内皮细胞，已停止克隆增殖、分化、生长，但最近这一观点受到了挑战。

Kajstura 等［1］在心脏组织中发现了一类正在分裂、增殖的细胞，同时发现这类细胞表达有心肌细胞生物标志。

随后， Quaini 等［2］在性别错配的心脏移植患者心脏中发现了一类具备干细胞特征的细胞，它们能够自我更新、克隆增殖，在心脏组织内分化为心脏的多种细胞成分，如心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等，据此 Quaini等推断心脏中存在心脏干细胞(cardiacstemcells, CSCs) 。

CSCs 的发现改变了人们以往对心脏自我稳态维持及损伤修复的认识，同时，它为终末期心脏病的治疗提供一条新的途径。

现就 CSCs 及以其为基础的心脏病治疗作一综述。

1CSCs 的发现 Beltrami 等［3］在大鼠的心脏中发现了CSCs，证实了 Quaini等人的推断，他们在大鼠心脏中分离的这类细胞表达 c kit 及干细胞因子（stemcellfactor, SCF）。

Beltrai 等人在研究中证实了这类细胞具有干细胞特征，在体外培养下这类细胞可以克隆增殖，而且可以分化出心肌细胞、血

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管平滑肌细胞和内皮细胞并表达其生物学标志。

但在实验中同时发现，这类细胞虽然可以分化，但是其并未完全成熟。

在将这类细胞注射到心肌梗死动物模型的心脏梗死部位后，人们观察到这类细胞在体内可以分化为表达肌球蛋白的圆形小细胞和带有血管样结构的小细胞。

随后，研究人员在多种动物如小鼠［4］、狗［5］中发现存在CSCs。

Messina 等［4］在人的心脏活检标本中发现分离出了表达 c kit和 sca 1 的细胞，并在体外培养中发现这些细胞可以自我更新，将其移植入小鼠心脏后可以分化为能够收缩、表达心肌蛋白的肌细胞及血管内皮细胞，证实这些细胞具有自我克隆增殖、多能分化能力，是人类心脏中固有的 CSCs。

2CSCs 与心脏稳态随着对 CSCs 研究的深入，发现 CSCs 对心脏稳态的维持有重要意义， CSCs 受损、功能退化将直接影响心脏功能。

Urbanek 等［6］对比研究了急性与慢性缺血性心脏病患者心脏组织中的 CSCs，发现两组患者心脏中干细胞的数量较正常对照组都有提高，其端粒酶活性也较对照组高，且急性缺血性心脏病患者CSCs 的数量与端粒酶活性显著高于慢性缺血性心脏病患者。

在慢性缺血患者 CSCs 中，有较多是无活力、处于凋亡状态、不具备分裂与损伤修复能力的细胞。

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 这项研究提示，慢性缺血性心脏病患者心功能进行性减退，最终发生心衰，可能与功能完好的 CSCs 减少有关。

Huang 等［7］在研究多柔比星的心脏毒性时也有相似发现。

在予幼鼠多柔比星后，其成年后发生心衰可能是因为多柔比星损伤了 CSCs，最终导致 CSCs 数量减少，心脏损伤修复能力减弱。 Torella 等［8］研究发现 CSCs 与心脏的衰老关系密切。

随着年龄的增长， CSCs 功能退化、数量减少，引起心脏再生修复能力减弱，最终导致心脏功能减退。

近期的一项研究显示，运动可以激活CSCs，从而能够提高心脏功能［9］。

3CSCs 的分类 CSCs 存在于哺乳动物心脏中。

目前在研究中发现了多种心脏细胞，根据这些细胞生物学标志不同可以将其分为 3 类：

(1) c kit+细胞。

这类细胞以表达 c kit 为特征，常常共表达 sca 1(stemcellantigen 1)和MDR1(mutidrugresistance likeprotein 1) 。

这类细胞是目前发现最早也是研究较多的 CSCs。

c kit 是一种干细胞生物学标志，细胞表达 c kit 一般被认为具有多能分化潜力，心脏中的 c kit+细胞在动物实验中认定其有自我更新克隆、多能分化潜能等干细胞特性［3, 5］。

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最近一些研究发现， c kit 对于 CSCs 还有重要生物学功能。 Kuang 等［10］发现， c kit通过激活p38MAPK途径介导CSCs在心脏发生梗死时由正常心肌向梗死部位迁移。

Li 等［11］发现 c kit 可以促使 CSCs 开始分化，调节心肌细胞最终分化成熟。

(2) 侧群(sidepopulation, SP) 细胞。

SP 细胞以低的 Hoechst 荧光染色为特征，目前在鼠及人等哺乳动物的多种组织中通过相同的弱荧光染料染色现象已分离出相应的 SP 细胞，其具有干细胞特性。

研究人员已在心脏中分离出了 SP 细胞，并发现在体外培养下这些细胞能够自我更新，与心肌共培养能够分化成自发收缩的细胞［12］。

Yamahara 等［13］发现心脏 SP 细胞有多种细胞成分，包括血管内皮细胞、平滑肌细胞、间质干细胞等。

(3) cardioblast 细胞。

这类细胞以表达 Islet 1 为特征。

Laugwitz 等［14］在小鼠心脏中分离出了 Islet 1+细胞，与新生鼠的心脏细胞共培养后这些细胞能分化为可自发收缩的心肌样细胞，并与周围细胞形成电机械信号联系。

Rosenblatt Velin 等［15］在动物实验中发现， cardioblast 细胞能够自动向心脏归巢，并分化为心肌组织。

需要指出，由于缺少特异性生物标志，这种对 CSCs 的分类