毒理学PPT思考题

第六章外源化学物的一般毒性作用

1、毒性评价试验的基本目的？

①．受试物毒作用的表现和性质 在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对机体的有害作用，对每个实验动物进行全面的逐项的观察和记录。发现有害作用是进行剂量—反应(效应)研究的前提。

②、剂量—反应(效应)研究剂量—反应(效应)研究是毒性评价和安全性评价的基础。通过对不同有害作用的剂量---反应(效应)研究，可以得到该受试物的多种毒性参数。在急性(致死性)毒性试验中，应该得到

LD50，也可以得到LD01和MTD。在急性非致死性毒性试验中，应该得到急性可观察到有害作用的最低剂量(LOAEL)和未观察到有害作用的剂量(NOAEL)。在亚急性、亚慢性及慢性毒性试验中，应该得到相应的LOAEL 和NOA—EL。在致突变、致癌和致畸等特殊毒性试验中，剂量—反应(效应)研究将为确定受试物是否具有这些特殊毒性提供依据。在致畸试验也可得到LOAEL和NOAEL；在致突变、致癌试验中，尽管认为是无阈值的，但也可得到表观的LOAEL和NOAEL。

③．确定毒作用的靶器官确定受试物有害作用的靶器官，是毒理学研究的重要目的，以阐明受试物毒作用的特点，并为进一步的机制研究和毒性防治提供线索。

④．确定损害的可逆性 一旦确认有害作用存在，就应研究停止接触后该损害是否可逆和消失，器官和组织功能是否能恢复，还是像化学致癌作用那样停止接触后损害继续发展。毒性的可逆性关系到对人的危害评价，如果受损的器官组织能够修复并恢复正常功能，则可能接受较高危险性的接触水平。

⑤.毒理学研究还可能有其他的目的和要求，例如毒作用的敏感检测指标和生物标志、毒作用机制研究、受试物的毒物动力学和代谢研究、中毒的解救措施等。

2、什么是一般毒性作用？急性、重复剂量毒性作用（短期）、亚

慢性和慢性毒性的概念和研究目的？

①.一般毒性作用也称基础毒性作用，是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（致畸、致突变、致癌）相对而言。根据接触毒物的时间长短，一般毒性作用可分为急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用。

②.急性毒性：指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。目的：a.通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有LD100、LD01、LD0

等；b.通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量---反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性；c.为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议；d.提供毒理学机制研究的初步线索。

③重复剂量毒性作用（短期）：指实验动物或人连续接触外源化学物14~30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性：指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。慢性毒性：指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。重复剂量毒性作用（短期）、亚慢性和慢性毒性的概念和研究目的：a.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制；

b.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性；

c.研究重复接触受试物毒性作用的剂量---反应（效应）关系，从初步了解到确定为观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限制提供参考值；

d.确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。

3、亚慢性、急性毒性实验中，动物选择原则及其异同点？

①.亚慢性毒性试验动物选择原则：a.一般要求选择两种实验动物，一种是啮齿类，一种是非啮齿类。理论上，试验选择的实验动物应是对受试物的生物转化、生理生化、毒性反应与人类相当或相似的物种；b.一般要求选择两种性别，雌雄各半，特殊情况下如研究某种受试物的性腺毒性或生殖毒性，可选用单性别动物，所选动物一般为6~8周龄的大鼠，大鼠、小鼠每组不少于20只，犬、猴每组不少于6只，雌雄各半。慢性试验的动物年龄应低于亚慢性试验，可用刚离乳大鼠，每组40只，雌雄各半，若试验要求在试验中期处死部分动物做中期检测，则每组动物数量要相应增加，对照组和剂量组动物数应相同，体重（年龄）一致；c.亚慢性毒性试验应使用清洁级及以上等级动物，饲养在屏障环境内进行试验，动物应有营养合理的饲料，洁净的饮水，清洁无污染的垫料和笼具，不同项目的试验应分室进行，人工控制昼夜交替。

②急性毒性试验动物选择原则：a.使用啮齿类动物，每个剂量组每种性别至少5只动物，非啮齿类动物，雌雄兼用，每组同一性别动物数也应相等，雌性动物应为未受孕和未产过仔；b.试验动物体重变异不应超过平均体重的20%，常用几种动物的体重范围是大鼠180~240g，小鼠是18~25g，兔2~2.5kg。

4、亚慢性和慢性毒性试验的剂量设计原则？主要观察指标？

①.a.以相同物种的短期毒性资料为依据，亚慢性试验可依据急性毒性

的阈剂量为最高剂量，或1/5~1/20的LD50的剂量（同一物种品系和同样的染毒途径），慢性试验以亚慢性试验毒效应的最大耐受量为最高剂量，剂量选择的一般步骤可以归纳为：急性毒性试验→亚急性（28天）毒性试验→90天毒性试验→慢性毒性试验;b.对于人群主动摄入的食品和药品，可采用人体可能拟用的最高剂量为剂量设计依据，大鼠可用人临床拟用剂量的10、30和100倍，非啮齿类可用5、15、50倍，当预期受试物没有明显毒性时，亚慢性和慢性试验设计至少等于人拟用剂量的最大倍数，保健食品为100倍，化学药品为30倍，中药为50倍。

②.主要观察指标：P131（第5版）

5、外源化学物蓄积作用的毒理学意义？

①.具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提，外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并存储，这种现象称为化学物质的蓄积作用，蓄积于体内的化学物质可以原形或代谢转化产物的形式，或与机体中某些物质结合的形式存在，当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时，称为物质蓄积，如果在机体内不能测出其原形或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，称之为损伤蓄积。

6、局部毒性作用及其常用评价方法？

①皮肤刺激试验皮肤：刺激是指皮肤接触外源化学物后局部产生的可逆性炎症变化。腐蚀是指皮肤局部产生的不可逆性组织损伤，研究（Draize试验）常用的动物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠l0只。受试物0.5ml（g）涂于经备皮的皮肤上，覆盖固定。时间为4小时。之后第l、24、48小时观察反应（红斑形成、紫红色红斑并有焦痂形成、水肿形成、水肿隆起），按其严重程度评分并评价刺激强度。

②皮肤致敏试验：选择豚鼠作为实验动物。每天涂皮或皮内注射受试物溶液，共l4天，此阶段称为诱导阶段。间隔l0～14天后，用激发剂量（通常低于诱导剂量）再皮内注射1次（称为激发阶段），观察有无皮肤反应及反应程度并评分。

③眼刺激试验：4只家兔，兔眼一侧结膜囊内滴入受试物，另一侧对照。根据结膜、角膜和虹膜的反应，按分级标准进行评分。

第七章外源化学物致突变作用

1、基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作用、致突变物遗传学

损伤的类型？

①.突变：遗传结构本身的变化及引起的变异。