急性心衰救治的新方法
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• 抑制血管加压素的动物实验正在进行。从这些研究中我们可 能找到新的和更有针对性的治疗心衰方法
9
Ann Intern Med. 1984 Sep;101(3):370-7
为什么我们要关注充血
• 充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用 • 对肾功能有不良影响 • 对心功能有不良影响 • 如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良
V2受体拮抗剂的益处 • 尚无长期研究验证V2受体拮抗剂作为袢利尿剂
的替代品
25
产生/消除水肿的力
26
V2受体拮抗剂 对形成水肿各种力的影响
27
托伐普坦对血流动力学影响
Placebo 15 mg 30 mg 60 mg
CI (L/min/m2) 0.4 (0.06) 0.3 (0.07) 0.5 (0.07) 0.6 (0.08) NS
6
充血的原因
• 身体总体容量增加 • 血压没有控制好 • 内脏循环容量发生急性迁移 • 左室功能发生变化 • 心率不齐
7
一种神经激素风暴
• 急性心衰患者有血管收缩、钠潴留和心律紊乱 • 急性心衰患者去甲肾上腺素PNE、肾素活性PRA
和血管加压素AVP等水平增高
• 尽管接受基础神经激素阻断治疗，急性心衰患
馈从而快速降低GFR
• 袢利尿剂可急性和慢性低加重神经激素失衡，
导致肾小管增生
20
静脉呋塞米的血流动力学
Heart Rate (beats/min)
心率
95
**
90
*
*
85
80
C 20 1 h 2 h 3 h 4 h
min
Time
Mean Arterial Pressure (mmHg)
平均动脉压
• 结论：血液浓缩往往由过分积极去除体液导致，与肾功能恶化显著
相关。但是血液浓缩能显著提高生存率。这些观察似乎显示: 积极消
除充血，即便在发生肾功能损伤的情况下，依然能够改善生存率。
(Circulation. 2010;122:265-272.)
13
血液浓缩与生存率关系
14 Testani J M et al. Circulation. 2010;122:265-272
一种新方法 –排水剂
4
急性心力衰竭通常是由于充血
• 呼吸苦难 (%)
89
• 静息时呼吸苦难 (%)
34
• 啰音 (%)
68
• 肢体水肿 (%)
66
• 放射影像学显示肺充血 (%)
75
Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(Suppl. 7):21
Cleland JG et al. Eur Heart J. 2003;24:442
Anuradha Lala et al. Circ Heart Fail. 2015;8:741-748
12
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
治疗急性心力衰竭时积极消除充
血对肾功能和生存率的潜在影响
• 背景：治பைடு நூலகம்急性失代偿性心力衰竭时过度利尿使血管内容量耗竭被
100 **
95
90
85 C 20 1 h 2 h 3 h 4 h
min
Time
Stroke Volume Index (mL ·beat-1 ·m-2)
每搏指数
30
28
26
24
** *
22
C 20 1 h
2h
3h
4h
min Time
体循环血管阻力
1800
1700 1600
** **
1500
1400
坏死和凋亡
• 生物标志物阳性的急性失代偿性心衰ADHF患
者死亡率较生物标志物阴性患者高
16
急性心衰的治疗目标
• 减缓充血本身以及充血症状 • 使增高的血压正常，并防止低血压 • 治疗原发病，如缺血、心率不齐 • 避免肾功能恶化 • 避免神经激素激活
17
目前治疗急性心衰方法
• 吸氧和抗焦虑 • 袢利尿剂 • 血管扩张剂 (硝酸甘油、奈西利肽、卡培立肽)
• 体重降低更佳， 安全性相当但结局更佳 (RAPID, UNLOAD)
• 一过性肾功能损伤， 对心肾综合征患者无益处 (CARRESS)
24
血管加压素V2受体拮抗剂
替代袢利尿剂?
• V2受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血 • V2受体拮抗剂较少急性血流动力学变化， 对肾
脏和神经激素没有不良反应 • 许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用
• 美国充血性心力衰竭的发病率逐年增高。心衰时不仅心室功 能受损，身体内在血管收缩物质包括去甲肾上腺素、血管紧 张素Ⅱ和血管加压素增高。
• 这些物质释放的原本是为了代偿(在血流不足的情况下维持 灌注压),但交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以 及血管加压素系统促进了心衰病理发展。
• 心衰时血管过度收缩加重衰竭心肌负担，新的充血性心力衰 竭的治疗策略是拮抗血管收缩物质。数据显示选择性阻断肾 素-血管紧张素系统是有用的。初步数据显示抑制交感神经 系统可能也有帮助，
-7
-8
Placebo
15 mg
30 mg
60 mg
Tolvaptan
29
呋塞米和托伐普坦对神经激素影响
(pg/ml)
(ng/ml/hr)
服用前和服用后６小时差别
15 ΔAVP
10
5
** **
0
15 Δ 血浆肾素活性
10
** **
5
0 0 0.3 1 3 10 0.3 1 3
托伐普坦 呋塞米 (mg/kg) (mg/kg)
1300 C 20 1 h 2 h 3 h 4 h min
Time
Left Ventricular Filling Pressure (mmHg)
PCWP
35 **
30
25
**
*
20
C 20 1 h 2 h 3 h 4 h min Time
Mean Right Atrial Pressure (mmHg)
者还是经历“神经激素风暴”，引发一些列恶 性循环、负荷增加并额外激活神经激素
8
充血性心力衰竭中的神经内分泌轴
Gary S. Francis, Steven R. Goldsmith, T. Barry Levine, Maria Teresa Olivari, and Jay N. Cohn, Minneapolis, Minnesota
呋塞米对心衰生存率影响
1.0
Survival Until FS <0.16
0.8
0.6
Placebo
0.4
0.2
Furosemide
0.0 0
10 20 30 40 50 60 70 Days of Pacing
N=16 for both groups. P=.038 from log-rank statistics.
18
目前急性心衰治疗循证医学证据
• 吸氧和抗焦虑
- 没有(除非有低氧，氧气可能是有害的)
• 袢利尿剂 -没有 • 任何一种血管扩张剂 – 没有
19
袢利尿剂
• 袢利尿剂目前是标准治疗 • 袢利尿剂可快速降低血管内容量、降低充盈压，
但对心输出量、体循环血管压力和动脉压力影 响很复杂
• 袢利尿剂通过改变致密斑的钠浓度引发管-球反
大家好
1
消除急性心衰充血新方法
Steven R. Goldsmith, MD 明尼苏达大学医学教授
亨内平医学中心(HCMC)心衰和心血管研究主任 明尼苏达心衰联盟主席
2
临床背景
• 急性心力衰竭(AHF)发病率和费用逐年增高
美国每年心衰住院100万次 总费用300亿美金
• 尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的
0.4 (10)
- 0.1 (9)
3.3 (9)
4.3 (12) NS
28
托伐普坦对 PCWP影响
Change in PCWP (mmHg)
0
- 4.2
-1
-2
- 6.4
- 5.7
- 5.7 * p=0.003 ** p=0.04
***p=0.03
-3
F test
-4
p=0.056
-5
-6
*
**
***
充血影响肾功能
• 中心静脉压/肾静脉压/肾间质压增高对GFR有不
良影响
• 降低中心静脉压/肾静脉压/肾间质压能改善GFR • 如果肾静脉/间质压升高，同时肾动脉和小动脉
压力降低，患者的GFR会进一步下降
15
充血: 心脏效应
• 心室壁收缩和舒张压力增高，导致心肌氧需求
/供给不平衡及缺血
• 充血和缺血所导致的神经激素激活可导致心肌
药物和治疗，急性心衰的预后依然很差
60-90天再住院和/或死亡率达30~45%
• 亚急性/急性“充血”是导致急性心衰住院的主要
原因
3
主要内容
• 复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰
症状和预后的重要性
• 回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对
预后都没有改善
• 总结下目前消除充血策略的生理学机理，并提出
23 McCurley et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1301-1307.
超滤: 袢利尿剂的替代方法
• 较少神经激素激活 (虽然对于慢性心衰消除充 血的起始作用相当，但降体重/充盈压的作用 更持久 (Agostoni et al 1994)
• 急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素 和血流动力学特征更胜一筹 (Giglioli et al, 2010)
右心房压力
13
12
11
10
**
9
8
7 C 20 1 h 2 h min Time
** **
3h 4h
21
Systemic Vascular Resistance (dyne ·s ·cm-5)
Norepinephrine (ng/mL) Arginine Vasopressin (pg/mL)
Renin Activity (ng ·mL-1 ·h-1)
5
急性心衰时血流动力学
SBP > 140 mmHg SBP 90 - 140 mmHg SBP < 90 mmHg 平均心率 (bpm) PCWP (mm Hg) 心排指数
50% 48% 2% 90 25 – 30 通常正常
1 Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(Suppl. 7):21 2 The VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531
* Edema, dyspnea, and jugular venous distention at baseline.
Gheorghiade M. JAMA. 2004.
11
CDOONGSEES和TICOANRINREDSOSS研E究AN中D 充CA血RR情E况SS.
出院时充血状况与60天事件率
SBP (mm Hg) - 2.9 (19)
- 1 (15)
- 1.6 (17) - 1.7 (18) NS
PVR
- 42 (18)
- 41 (17)
- 99 (23) - 108 (18) NS
SVR
- 327 (65) - 237 (73) - 345 (52) - 355 (60) NS
HR (bpm)
10
ACTIV: 充血和60天死亡率
死亡率 (%)
20
10 6.3
14.5 4
11.4 2.2
0
N=
319
总体
69
250
140
179
(21.6%) (78.4%)
(44%) (56%)
< 136 136
> 29 29
[Na+]
BUN
7.8 3.5
204
115
(64%) (36%)
严重 不严重
充血*
认为是肾功能恶化原因。如利尿速度大于血管外液体充盈到血管内 速度，血管内一些物质如血红蛋白和血浆蛋白质等浓度增高。假设 血液浓缩与肾功能恶化相关，以此进一步了解积极消除水肿和预后 关系。
• 方法和结果：选取ESCAPE研究中基线和出院时均有血沉、白蛋白和
总蛋白数据的患者(n=336)。评估从基线到出院时这些参数的变化， 评分>2的患者有血液浓缩。有血液浓缩现象组的袢利尿剂用量更大 、体重/体液减轻更多、充盈压下降更多(所有项目P<0.05)。肾功能恶 化与血液浓缩强相关(比值比5.3,P<0.001)；而与右心房压力变化 (P=0.36)和肺毛细血管楔压(P=0.53)没有关系。血液浓缩患者180天死 亡率明显低(危险比0.31,P=0.013)，基线调整后，这种特征更明显(危 险比0.16,P<0.001)。
呋塞米导致的神经激素反应
血浆去甲肾上腺素
血浆肾素活力
900 *
800
* *
*
700
600
C
10’
20’ 1 h
2h
Time
18
*
16
* *
*
14
12
10
8
C 10’
20’
1h
2h
Time
血浆血管加压素
10.00
9.00 8.00 7.00
*
*
*
*
6.00
5.00
C
10’
30’ 1 h 2 h
22
Time
(ng/ml)
(pg/ml)
250 Δ 醛固酮
**
200
150
100
50
0
0.3 Δ肾上腺素 ** 0.2
0.1
0 0 0.3 1 3 10 0.3 1 3
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Ann Intern Med. 1984 Sep;101(3):370-7
为什么我们要关注充血
• 充血通常是心衰失代偿的原因，增加医疗费用 • 对肾功能有不良影响 • 对心功能有不良影响 • 如果充血非常严重或不能及时消除，则预后不良
V2受体拮抗剂的益处 • 尚无长期研究验证V2受体拮抗剂作为袢利尿剂
的替代品
25
产生/消除水肿的力
26
V2受体拮抗剂 对形成水肿各种力的影响
27
托伐普坦对血流动力学影响
Placebo 15 mg 30 mg 60 mg
CI (L/min/m2) 0.4 (0.06) 0.3 (0.07) 0.5 (0.07) 0.6 (0.08) NS
6
充血的原因
• 身体总体容量增加 • 血压没有控制好 • 内脏循环容量发生急性迁移 • 左室功能发生变化 • 心率不齐
7
一种神经激素风暴
• 急性心衰患者有血管收缩、钠潴留和心律紊乱 • 急性心衰患者去甲肾上腺素PNE、肾素活性PRA
和血管加压素AVP等水平增高
• 尽管接受基础神经激素阻断治疗，急性心衰患
馈从而快速降低GFR
• 袢利尿剂可急性和慢性低加重神经激素失衡，
导致肾小管增生
20
静脉呋塞米的血流动力学
Heart Rate (beats/min)
心率
95
**
90
*
*
85
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C 20 1 h 2 h 3 h 4 h
min
Time
Mean Arterial Pressure (mmHg)
平均动脉压
• 结论：血液浓缩往往由过分积极去除体液导致，与肾功能恶化显著
相关。但是血液浓缩能显著提高生存率。这些观察似乎显示: 积极消
除充血，即便在发生肾功能损伤的情况下，依然能够改善生存率。
(Circulation. 2010;122:265-272.)
13
血液浓缩与生存率关系
14 Testani J M et al. Circulation. 2010;122:265-272
一种新方法 –排水剂
4
急性心力衰竭通常是由于充血
• 呼吸苦难 (%)
89
• 静息时呼吸苦难 (%)
34
• 啰音 (%)
68
• 肢体水肿 (%)
66
• 放射影像学显示肺充血 (%)
75
Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(Suppl. 7):21
Cleland JG et al. Eur Heart J. 2003;24:442
Anuradha Lala et al. Circ Heart Fail. 2015;8:741-748
12
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
治疗急性心力衰竭时积极消除充
血对肾功能和生存率的潜在影响
• 背景：治பைடு நூலகம்急性失代偿性心力衰竭时过度利尿使血管内容量耗竭被
100 **
95
90
85 C 20 1 h 2 h 3 h 4 h
min
Time
Stroke Volume Index (mL ·beat-1 ·m-2)
每搏指数
30
28
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** *
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C 20 1 h
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4h
min Time
体循环血管阻力
1800
1700 1600
** **
1500
1400
坏死和凋亡
• 生物标志物阳性的急性失代偿性心衰ADHF患
者死亡率较生物标志物阴性患者高
16
急性心衰的治疗目标
• 减缓充血本身以及充血症状 • 使增高的血压正常，并防止低血压 • 治疗原发病，如缺血、心率不齐 • 避免肾功能恶化 • 避免神经激素激活
17
目前治疗急性心衰方法
• 吸氧和抗焦虑 • 袢利尿剂 • 血管扩张剂 (硝酸甘油、奈西利肽、卡培立肽)
• 体重降低更佳， 安全性相当但结局更佳 (RAPID, UNLOAD)
• 一过性肾功能损伤， 对心肾综合征患者无益处 (CARRESS)
24
血管加压素V2受体拮抗剂
替代袢利尿剂?
• V2受体拮抗剂可调节渗透压逐步消除充血 • V2受体拮抗剂较少急性血流动力学变化， 对肾
脏和神经激素没有不良反应 • 许多临床试验均显示了在袢利尿剂基础上加用
• 美国充血性心力衰竭的发病率逐年增高。心衰时不仅心室功 能受损，身体内在血管收缩物质包括去甲肾上腺素、血管紧 张素Ⅱ和血管加压素增高。
• 这些物质释放的原本是为了代偿(在血流不足的情况下维持 灌注压),但交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以 及血管加压素系统促进了心衰病理发展。
• 心衰时血管过度收缩加重衰竭心肌负担，新的充血性心力衰 竭的治疗策略是拮抗血管收缩物质。数据显示选择性阻断肾 素-血管紧张素系统是有用的。初步数据显示抑制交感神经 系统可能也有帮助，
-7
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Placebo
15 mg
30 mg
60 mg
Tolvaptan
29
呋塞米和托伐普坦对神经激素影响
(pg/ml)
(ng/ml/hr)
服用前和服用后６小时差别
15 ΔAVP
10
5
** **
0
15 Δ 血浆肾素活性
10
** **
5
0 0 0.3 1 3 10 0.3 1 3
托伐普坦 呋塞米 (mg/kg) (mg/kg)
1300 C 20 1 h 2 h 3 h 4 h min
Time
Left Ventricular Filling Pressure (mmHg)
PCWP
35 **
30
25
**
*
20
C 20 1 h 2 h 3 h 4 h min Time
Mean Right Atrial Pressure (mmHg)
者还是经历“神经激素风暴”，引发一些列恶 性循环、负荷增加并额外激活神经激素
8
充血性心力衰竭中的神经内分泌轴
Gary S. Francis, Steven R. Goldsmith, T. Barry Levine, Maria Teresa Olivari, and Jay N. Cohn, Minneapolis, Minnesota
呋塞米对心衰生存率影响
1.0
Survival Until FS <0.16
0.8
0.6
Placebo
0.4
0.2
Furosemide
0.0 0
10 20 30 40 50 60 70 Days of Pacing
N=16 for both groups. P=.038 from log-rank statistics.
18
目前急性心衰治疗循证医学证据
• 吸氧和抗焦虑
- 没有(除非有低氧，氧气可能是有害的)
• 袢利尿剂 -没有 • 任何一种血管扩张剂 – 没有
19
袢利尿剂
• 袢利尿剂目前是标准治疗 • 袢利尿剂可快速降低血管内容量、降低充盈压，
但对心输出量、体循环血管压力和动脉压力影 响很复杂
• 袢利尿剂通过改变致密斑的钠浓度引发管-球反
大家好
1
消除急性心衰充血新方法
Steven R. Goldsmith, MD 明尼苏达大学医学教授
亨内平医学中心(HCMC)心衰和心血管研究主任 明尼苏达心衰联盟主席
2
临床背景
• 急性心力衰竭(AHF)发病率和费用逐年增高
美国每年心衰住院100万次 总费用300亿美金
• 尽管使用了有循证医学证据且总体能改善症状的
0.4 (10)
- 0.1 (9)
3.3 (9)
4.3 (12) NS
28
托伐普坦对 PCWP影响
Change in PCWP (mmHg)
0
- 4.2
-1
-2
- 6.4
- 5.7
- 5.7 * p=0.003 ** p=0.04
***p=0.03
-3
F test
-4
p=0.056
-5
-6
*
**
***
充血影响肾功能
• 中心静脉压/肾静脉压/肾间质压增高对GFR有不
良影响
• 降低中心静脉压/肾静脉压/肾间质压能改善GFR • 如果肾静脉/间质压升高，同时肾动脉和小动脉
压力降低，患者的GFR会进一步下降
15
充血: 心脏效应
• 心室壁收缩和舒张压力增高，导致心肌氧需求
/供给不平衡及缺血
• 充血和缺血所导致的神经激素激活可导致心肌
药物和治疗，急性心衰的预后依然很差
60-90天再住院和/或死亡率达30~45%
• 亚急性/急性“充血”是导致急性心衰住院的主要
原因
3
主要内容
• 复习下我们目前对充血的理解，充血对急性心衰
症状和预后的重要性
• 回顾目前治疗急性心衰充血的方法，特别关注对
预后都没有改善
• 总结下目前消除充血策略的生理学机理，并提出
23 McCurley et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1301-1307.
超滤: 袢利尿剂的替代方法
• 较少神经激素激活 (虽然对于慢性心衰消除充 血的起始作用相当，但降体重/充盈压的作用 更持久 (Agostoni et al 1994)
• 急性心衰消除充血的作用相当，总体神经激素 和血流动力学特征更胜一筹 (Giglioli et al, 2010)
右心房压力
13
12
11
10
**
9
8
7 C 20 1 h 2 h min Time
** **
3h 4h
21
Systemic Vascular Resistance (dyne ·s ·cm-5)
Norepinephrine (ng/mL) Arginine Vasopressin (pg/mL)
Renin Activity (ng ·mL-1 ·h-1)
5
急性心衰时血流动力学
SBP > 140 mmHg SBP 90 - 140 mmHg SBP < 90 mmHg 平均心率 (bpm) PCWP (mm Hg) 心排指数
50% 48% 2% 90 25 – 30 通常正常
1 Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(Suppl. 7):21 2 The VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531
* Edema, dyspnea, and jugular venous distention at baseline.
Gheorghiade M. JAMA. 2004.
11
CDOONGSEES和TICOANRINREDSOSS研E究AN中D 充CA血RR情E况SS.
出院时充血状况与60天事件率
SBP (mm Hg) - 2.9 (19)
- 1 (15)
- 1.6 (17) - 1.7 (18) NS
PVR
- 42 (18)
- 41 (17)
- 99 (23) - 108 (18) NS
SVR
- 327 (65) - 237 (73) - 345 (52) - 355 (60) NS
HR (bpm)
10
ACTIV: 充血和60天死亡率
死亡率 (%)
20
10 6.3
14.5 4
11.4 2.2
0
N=
319
总体
69
250
140
179
(21.6%) (78.4%)
(44%) (56%)
< 136 136
> 29 29
[Na+]
BUN
7.8 3.5
204
115
(64%) (36%)
严重 不严重
充血*
认为是肾功能恶化原因。如利尿速度大于血管外液体充盈到血管内 速度，血管内一些物质如血红蛋白和血浆蛋白质等浓度增高。假设 血液浓缩与肾功能恶化相关，以此进一步了解积极消除水肿和预后 关系。
• 方法和结果：选取ESCAPE研究中基线和出院时均有血沉、白蛋白和
总蛋白数据的患者(n=336)。评估从基线到出院时这些参数的变化， 评分>2的患者有血液浓缩。有血液浓缩现象组的袢利尿剂用量更大 、体重/体液减轻更多、充盈压下降更多(所有项目P<0.05)。肾功能恶 化与血液浓缩强相关(比值比5.3,P<0.001)；而与右心房压力变化 (P=0.36)和肺毛细血管楔压(P=0.53)没有关系。血液浓缩患者180天死 亡率明显低(危险比0.31,P=0.013)，基线调整后，这种特征更明显(危 险比0.16,P<0.001)。
呋塞米导致的神经激素反应
血浆去甲肾上腺素
血浆肾素活力
900 *
800
* *
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700
600
C
10’
20’ 1 h
2h
Time
18
*
16
* *
*
14
12
10
8
C 10’
20’
1h
2h
Time
血浆血管加压素
10.00
9.00 8.00 7.00
*
*
*
*
6.00
5.00
C
10’
30’ 1 h 2 h
22
Time
(ng/ml)
(pg/ml)
250 Δ 醛固酮
**
200
150
100
50
0
0.3 Δ肾上腺素 ** 0.2
0.1
0 0 0.3 1 3 10 0.3 1 3