年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计

文献综述

前言

此次设计的毕业论题是《年产10亿硝苯地平片剂车间工艺设计》。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。[1]

近年来，硝苯地平片剂作为抗高血压药其应用范围在不断扩大，该药用以治疗高血压,稳定性心绞痛,变异型心绞痛,不稳定性心绞痛,心血管内科。本课题研究的目的是在大量文献的基础上，对硝苯地平工艺流程与设备选型进行设计和研究，从而完成硝苯地平片剂车间的的车间工艺设计。论文主要查阅近几年有关硝苯地平片剂车间工艺设计的文献期刊，这些文献给与本文很大的参考价值。

1硝苯地平概述

1.1物理性质

化学名为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二酯。

硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末。mp：172——174摄氏度，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，其中光催化氯化反应除了将二氢吡啶芳构化以外，还能将硝基转化成亚硝基。[2]

1.2作用机制

硝苯地平为一种钙离子内流阻滞剂或慢通道阻滞剂，阻滞钙离子经过心肌或平滑肌细胞膜面的通道而进入细胞内，由此引起周身血管，包括冠状动脉（正常供血区或缺血区）的血管张力减低而扩张，因而可以降低血压，增加冠状动脉血供。并能抑制自发或麦角新碱所引起的冠状动脉痉挛。另一方面能抑制心肌收缩，使心肌作工减低，耗氧量减少，缓解心绞痛。[3]

1.3药理作用

(1)选择性抑制心肌细胞膜的钙内流，阻断心肌细胞兴奋- 收缩偶联，减弱心肌收缩力减少心肌能量及氧的消耗，通过防止钙超负荷直接保护心肌细胞。

(2)抑制血管，支气管和子宫平滑肌的兴奋-收缩偶联，扩张全身血管（包括肺、肝、肾、脑、股及肠系膜动脉）和冠脉。其扩张血管平滑肌的机制较复杂。

1）阻止钙内流；

2）阻碍细胞壁内钙的释放；

3）阻断血管膜上α-肾上腺能受体；

4）抑制磷酸二酯酶的活性；

5）与钙调节素相作用；

6）激活Na+，K+ -ATP酶；

7）激活钙离子泵；

(3)抑制血小板聚集硝苯地平在浓度50ug/ml时能抑制ADP和胶原诱导的人血小板聚集。[4]

1.4临床应用

硝苯地平对临床轻、中、重度高血压均有降压效果，亦适用于合并有心绞痛或肾性疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。目前多推荐使用缓释片剂，以减轻迅速降压所造成的反射性交感活性增加。

1.5药代动力学

硝苯地平口服或舌下含化后，90%以上迅速地被吸收，在2- 3分钟内即出现在血浆，口服后一小时血浆药物浓度达到高峰，血浆半衰期为4-5小时，90%以上与血浆蛋白相结合代谢为无作用物，75%由尿排出，15%由粪便排出，血浆有效浓度为1-10ug/ ml，口服10-20mg后6小时其血浆浓度仍超过有效浓度，其最高血浆水平并不与临床疗效及时作用直接相关，故临床应用不需进行血药浓度的监测。

1.6硝苯地平片剂的含量测定

供试品加无水乙醇使溶解后，加高氯酸溶液、邻二氮菲指示液，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录硫酸铈滴定液的使用量，计算，即得。

精密称取本品0.4g，加无水乙醇50mL，微温使溶解，加高氯酸溶液50mL、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白实验校正，记录消耗硫酸铈滴定液的体积数（mL），每1mL硫酸铈滴定液（0.1mol/L）相当于17.32mg的硝苯地平，即得。

1.7硝苯地平有关杂质的检查

避光操作。取本品，精密称定，加甲醇溶解并分别制成每1ml中含1mg与0.2mg的溶液，作为供试品溶液(1)和(2)。

取硝苯地平杂质对照品A与B各10mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）。分别精密量取供试品溶液（2）与对照品溶液（1）各1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）。

照高效液相色谱法测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2)为流动相；检测波长为235nm。取对照品溶液（2）20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B色谱峰的峰高约为满量程的20%；杂质A、B与硝苯地平之间的分离度均应符合要求。再精密量取供试品溶液（1）与对照品溶液（2）各20μl，分别注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液（1）色谱图中如有与对照品溶液（2）色谱图中杂质A与B相应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液（2）色谱图中杂质A和B的面积；如有其他杂质峰，单个杂志峰面积不得大于对照品溶液（2）中硝苯地平的峰面积；杂质总量不得大于0.5%。供试品溶液（1）色谱图中小于对照品溶液（2）色谱图中硝苯地平峰面积的10%以下的杂质峰忽略不计。

1.8不良反应

(1)常见服药后出现外周水肿。头痛，头痛，恶心，乏力和面部潮红(10%)。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸，鼻塞，胸闷，气短，便秘等。减量或与其他抗心绞痛药合用则不再发生。[5]

(2)少见贫血；白细胞减少，血小板减少，过敏性肝炎，抑郁，血药浓度峰值时瞬间失明，抗核抗体阳性关节炎等。

(3)可能产生的严重不良反应：心肌梗死和充血性心力衰竭发生率，肺水肿的发生率，心律失常和传导阻滞的发生率各小于。

(4)本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。

2片剂概述

2.1片剂定义

片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。

2.2片剂优点

(1)剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位。

(2)化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护。

(3)携带、运输、服用均较方便。

(4)生产的机械化、自动化程度较高，产量大、成本及售价较低。

(5)可以制成不同类型的各种片剂，如分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以满足不同临床医疗的需要。[6]

2.3片剂制备方法