药理论文

苍耳子中毒及毒性研究进展

院系药学院

班级 12级中药专升本一班

姓名王书莉

学号 2012129004

苍耳子中毒及毒性研究进展

苍耳子为菊科植物苍耳带总苞的干燥果实, 性味辛苦, 温, 有小毒, 归肺经, 具有散风湿, 通鼻窍的作用。中医临床主要用于治疗风寒头痛、鼻渊流涕、风寒湿痹、四肢拘挛、风疹瘙痒等, 为鼻科常用药。以苍耳子为主药的苍耳子散( 苍耳子、白芷、薄荷、辛荑花) 出自剂生生方, 自宋代以来为中医耳鼻喉科治疗急、慢性鼻渊的主要方剂, 现仍广泛用于临床。有报道以苍耳子散为主方加减治疗急、慢性鼻窦炎100 例, 有效率为97%, 显效86%[ 1] ; 以苍耳子合剂( 苍耳子、辛荑、金银花、菊花、茜草、蜂蜜) 治疗慢性鼻窦炎200 例, 有效率90% , 显效72%[ 2] ; 苍耳子粉经乙醇浸泡蒸干加工而制成苍耳子片, 口服, 可用于治疗过敏性鼻炎[ 3] 。目前鼻科不少中成药如鼻窦炎口服液等都含有苍耳子; 用苍耳子油滴鼻治疗慢性鼻炎, 也能有较好疗效。但本药有毒, 南方主要有毒药植物载: 苍耳, 有毒部位, 全株以果实为最毒。苍耳子过量使用或炮制不当使用导致中毒、甚至死亡的病例时有报道, 值得引起重视。为了进一步探索及预防苍耳子中毒, 寻求更有效的解毒方法,现就苍耳子临床中毒报告及有关毒物、毒理学研究作综述如下, 以引起同道重视, 并供参考。

1 苍耳子中毒的临床概述

搜集了1960~ 2000 年40 年间国内的临床研究资料, 共有76 例中毒病例, 其中死亡11 例, 急性中毒51 例, 慢性中毒14 例[ 4~ 20] 。多数中毒及中毒致死见于儿童, 多因误食过量或未经炮制的苍耳子, 常为急性发作, 临床表现有

头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻, 严重者可出现昏迷、抽搐, 甚至死亡[ 10] 。鲜品更易引起中毒, 有报道直接食鲜苍耳子致中毒12 例, 其中1 例救治不及死亡[ 11] , 说明苍耳子未经炮制不得入药。慢性中毒多因初服时未出现明显的不良反应而长期服用, 结果导致蓄积中毒, 引起心肌及肝功能损害[ 12] 。值得注意的是药用剂量也会引起中毒, 梁晓燕等[ 12] 报道苍耳子6g 炮制后, 入煎剂, 成人口服两剂, 引起中~ 重度中毒1 例, 说明对本药毒性的耐受存在个体差异, 临床用药应注意。苍耳子为临床治疗鼻窦炎及慢性鼻炎常用药, 而鼻窦炎、慢性

鼻炎又为临床常见病、多发病, 需长期用药。苍耳子的临床中毒现象应引起我们的重视。

2 苍耳子中毒的毒理学研究

苍耳子所含的主要成分为苍耳甙、苍耳醇、苍耳酯、树脂、脂肪油、生物碱、维生素和色素等。脂肪油有亚油酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸。不皂化物有蜡醇、谷甾醇、丙酮。不溶脂有卵磷脂、脑磷脂。具体致毒物目前还不十分明确, 有文献认为其有毒成分为二萜羟酸苍术甙、毒蛋白、氢醌和苍耳甙[ 21] 。大多数学者认为, 苍耳子引起中毒与其所含毒蛋白类物质有关。目前已有研究证实苍耳子的毒性成分可溶于水。苍耳子水浸剂小鼠腹腔注射的LD50 为0. 93 g/kg, 25%

苍耳子乳剂家兔腹腔注射的LD50 为10 ml/kg, 小鼠腹腔注射的LD50为1. 5 ml/ kg[ 22] 。又有研究表明苍耳子油及苍耳子蛋白毒性很小, 从苍耳子脱脂水浸剂分离出的一种叫AA2 的甙类物质是主要的毒性成分[ 23] 。AA2 分子式为

C31H48O24S2[ 23],大鼠、小鼠腹腔注射的LD50 分别为40 和10 mg/kg[ 24] 。AA2 可在短时间内使动物血糖下降, 大鼠接受大剂量注射后2~ 4 h, 血糖可降至惊厥水平, 动物一般于惊厥数次后死亡。若于惊厥开始时注射大量葡萄糖可使血糖升高, 动物死亡时间延迟[ 22] 。药用主要为苍耳子, 但苍耳叶及萌芽也有毒, 苍耳叶及其萌芽的毒性成分为氢醌, 口服氢醌1. 0 g 时, 出现耳鸣、恶心、呕吐、知觉消失、呼吸困难、发绀、谵妄及虚脱等中毒症状; 其种仁和幼芽也有毒, 家畜如猪食相当于体重0. 3% 的种仁或1. 3% 的幼苗可致死亡。故有人认为苍耳子中毒的成分为果实中所含的苍耳甙, 叶、种仁中所含的毒蛋白及全草中所含的氢醌。苍耳甙、毒蛋白和氢醌为3 种主要毒性成分[ 23] 。通过对小鼠苍耳子的最大耐量试验, 得出小鼠最大耐量为0. 437 g/ kg, 是人口服剂量比例的138 倍, 说明临床应用苍耳子在常用量范围一般是安全的, 此倍数远比其他中药如葛根、升麻低, 但不能因此而忽视其毒性, 且有个体差异。苍耳子超剂量、炮制不当或未经炮制使用时更容易引起中毒, 尤应注意。动物如牛羊等一般误食苍耳子后2~ 3 d 可发生中毒, 首先是食欲减退、流涎、呕吐、腹泻、精神萎靡、经常倒卧、口渴、少尿, 严重者可见黏膜黄染、黏膜散在出血点、鼻孔流出少量黄色液、腹泻不止、粪便混有血液; 个别病畜全身颤抖、阵发性痉挛、反射迟钝, 经2~ 5 d 死亡; 病理解剖可见毛细血管扩张,血管渗透性增强, 广泛出血, 胃肠道黏膜肿

胀, 黏膜散在出血点, 心、肝、肾等实质器官损害, 肝肾肿大,表面有出血点, 肝细胞混浊样变、出血及坏死, 心内、外膜出血[ 25] 。大鼠、小鼠、豚鼠和兔的动物试验, 不同途径给药的中毒表现基本相同, 动物实验时见动物活动减少,

对外界刺激反应迟钝, 呼吸不规则, 死前呼吸困难, 伴阵发性惊厥。病理表现以肝脏损害最严重, 与四氯化碳肝损害相似, 肝脏退行性变性或坏死; 肾脏损害

可表现为肾曲管上皮浊肿, 管内有蛋白、管型; 肺、脑充血水肿; 心脏轻度肿胀。有人认为继发脑水肿而致惊厥是致死的直接原因, 动物中毒后发生的惊厥与极

低的血糖有关[ 26] 。在人体内亦有类似的中毒反应。服用过量苍耳子12~ 36 h 后, 甚至更早, 即可出现中毒症状, 且内服剂量与中毒量程度成正比[ 13] 。主要症状为头晕,通常还会有恶心、呕吐及其它消化道症状, 黄疸、肝功能减退、肝肿大、水肿、少尿、血尿。尿检可发现蛋白、圆柱及红细胞等[ 14] , 少数人病情较重, 会有嗜睡、昏迷及全身阵发性痉挛。纪绍先等[ 13] 报道苍耳子中毒主要侵犯中枢神经系统、消化道及肝肾等实质器官。肝、肾、心脏病理检查可见: 急性中毒者,肝脏肿大; 病情迁延者, 肝脏轻度萎缩, 包膜下散在出血, 质软, 切面呈土黄色, 杂以不规则红色网状条纹。光镜下呈弥漫性改变, 肝窦明显扩张, 肝小叶轮廓尚清楚; 肝细胞大部分变形、坏死, 以小叶中央区最重, 肝细胞索离散, 胞质内出现多数脂肪滴; 多数肝细胞核浓缩、破脆或溶解消失, 部分细胞崩解为颗粒状碎片; 坏死区内有少数中性粒细胞浸润, 肝小叶外围带也出现脂肪

变性, 多为大脂肪滴; 有的病例,未完全坏死的肝细胞大小不一, 汇管区门静脉血管淤血; 可见静脉周围出血, 有时见到短圆柱, 库普弗细胞( Kupf fer cell) 轻度增大[ 15~ 18] 。肾小球血管充血, 鲍氏囊内有红细胞漏出, 肾小管普遍扩张, 髓质肾小管内有多数血球, 混有蛋白管型[ 19, 20] 。肺血管极度淤血, 肺泡腔有水肿; 心肌缺血, 心内、外膜出血。总之苍耳子中毒侵犯的脏器较广泛, 但以神经系统、消化系统、实质脏器为主, 其中肝脏和肾脏损害最为明显[ 11] 。有关神经受损还在研究中。

3 苍耳子中毒的解毒

苍耳子中毒目前还没有特效解毒药。但苍耳子炒后, 其毒性可以降低, 其毒性降低可能是由于毒蛋白凝固变性而不易煎出, 从而达到解毒的效果[ 27] 。苍