肿瘤浸润与转移

诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
•VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A–independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. •The biological functions of VEGF-B in cancer progression remain poorly understood. we report that VEGF-B promotes cancer metastasis through the remodeling of tumor microvasculature. Knockdown of VEGF-B in tumors resulted in increased perivascular cell coverage and impaired pulmonary metastasis of human melanomas.
恶性肿瘤的组织浸润与转移
Tissue Invasion and Metastasis of Malignant Tumors
田 源 北京大学医学部 （山东省千佛山医院）
主要内容
一、总 论
二、浸润相关研究 三、转移相关研究 四、总 结
一、总论
Hallmarks of cancer:the next generation.2011.02.013
诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
正常组织血管 肿瘤组织血管
诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
正常组织血管 肿瘤组织血管
诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
• During tumor progression,an "angiogenic switch"is always activated and remains on,causing normally quiescent vasculature to continually sprout new vessels that help sustain expanding neoplastic growths.(Hanahan and folkman,1996) VEGF-A
[1]Oncol Rep. 2015 Oct 26. doi:10.3892/or.2015. 4348 [2]Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:421285. doi: 10.1155/2015/421285. Epub 2015 Sep 17
在应用VEGF抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化
基线
应用VEGF 抑制剂（1天）
PECAM-1
应用VEGF抑制剂（2天）
500 µm
肿瘤浸润和转移
定义： •组织浸润：瘤细胞从其起源组织不断迁移，侵 入一定距离范围内的周围组织的过程称为浸润。
近
•肿瘤转移：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管， 血管或其他途经被带到它处继续生长，形成与原 发部位肿瘤相同类型的肿瘤，这个过程称为转移
远
肿 瘤 浸 润 与 转 移
Tissue invasion and metastasis: Molecular, biological and clinical perspectives 。2015.03.008
[1]Br J Cancer, 77 (1998), pp. 731–738 [2]R.A. Hawkins, K. Sangster, M.J. Arends.J Pathol, 185 (1998), pp. 61 –70 [3]Cancer Res, 55 (1995), pp. 5043 –5048 [4]Crit Rev Oncol Hematol, 27 (1998), pp. 179 –209
•Syndecan:参与细胞与基质,细胞-细胞黏附
E-cadherin
•许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能由于ECad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从瘤体上脱落。 •体外试验表明，有E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸润性，而浸润 型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。E-Cad表达与肿瘤细胞分化之 间有密切关系，分化好的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad 不表达。编码 E-Cad 的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺 失导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。
• • 【1】Klymkosky and Savagner,2009;Ployak and Weinberg,2009;Thiery et al.,2009; 【2】Micalizzi et al.,2010; Taube et al.,2010; Schmalhofer et al.,2009;
EMT
Байду номын сангаас 小
EMT
结
CD44V6
Invasion
HER-2
三、转移的相关研究
转 移 的 过 程
转移的过程
• ①肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离； • ②肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加； • ③ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降 解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的 基础； • ④肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移动，穿透ECM，并穿 透血管壁的基底膜进入循环； • ⑤在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏； • ⑥到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移 灶。
EMT (epithelial-mesenchymal transition)
Yamanaka（山中伸弥）：Snail-induced EMT promotes cancer stem cell-like properties in head and neck cancer cells[1]. Huang C: Cripto-1 Promotes the Epithelial-Mesenchymal Transition in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells[2].
angiogenic switch?
TSP
Baeriswyl and Christofori,2009;Bergers and Benjsmin,2003.
诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
VEGFR1 VEGF-A VEGFR2 VEGFR3
hypoxia
oncogene signaling
fibroblast growth factor(FGR)
TSP-1
suppressive signals
Ferrara,2009;Mac Gabhann and Popel,2008;Carmeliet,2005. Baeriswyl and Christofori,2009. Kazerounian et al,2008.
二、浸润的相关研究
局 部 浸 润 的 过 程
局部浸润的过程
1.肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin ↓、Fn↓→细 胞间连接↓；
2.肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强： Ln受体 ↑, Fn受体 ↑； 3.肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin-u-PA 溶解 Ln、Fn ； 4.肿瘤细胞的移出：阿米巴运动→游出 。
继续研究？
大量研究实验表明，VEGF家族可直接或间接的与肿瘤转移有
关，而与肿瘤转移最密切的则是VEGF-A，VEGF-C.。
针对VEGF抗肿瘤治疗
• 贝伐单抗是IgG1单克隆抗体 • 与VEGF高亲和力结合 直接抑制VEGF活性 • 阻断与VEGFR1和VEGFR2 的结合从而抑制肿瘤血管形 成
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015;120:436-442
•
VEGF-D
• VEGF-D具有促进内皮细胞迁移的作用，可与VEGF受体 VEGFRs、VEGFR-2及VEGFR-3结合，这些受体与 VEGF-D结合后发挥促进内皮迁移作用，从而促进血管 生成。 • 目前，其促进上皮细胞转移的机制还不太明了，不过有 研究表明可能与ＦＡＫ途径有关。
Cancer prevention and therapy through the modulation of the tumor microenvironment.2015
EMT
(epithelial-mesenchymal transition) • 2009年Klymkosky等研究表明，上皮细胞间质转化后可 以获得侵袭、抵抗凋亡和扩散的能力，这一特性在肿 瘤细胞局部浸润及远处转移的过程中极易被激活【1】。 • 一些转录因子，如snail,Slug,Twist,Zeb1/2；在胚胎 时期起到协调EMT转移过程的作用，这些转录因子在大 量恶性肿瘤中表达，且在动物实验模型中已被证实有 肿瘤细胞的局部浸润和转移有关【2】。
常见浸润相关基因
•E-钙黏素: 介导同型细胞间的黏附，维持组织结构的极性和完 整性.低表达参与肿瘤的浸润。
•CD44V6: 黏附分子,高表达参与肿瘤的浸润.
•VEGF: 刺激血管形成，增加通透性,高表达参与肿瘤的浸润 •uPA: 溶解基质 •MMPs: 降解细胞外基质和基底膜
常见浸润相关基因
•MIF:诱导p53失活,增加血管生成，降解基质。 •HER-2:调节细胞增殖,活化,移动 •COX-2:促进血管生成,上调VEGF, PDGF, FGF的功能
Berx and van Roy,2009; Cavallaro and Christofori,2004. Inverse relationship between E-cadherin and p27Kip1 expression in renal cell carcinoma.Int J Oncol, 33 (2008), pp. 41–47
诱发血管形成 （Inducing Angiogenesis）
Maturation factors No growth factors Tight Support cells Growth factors (VEGF)
Integrins
Leaky
Fewer supporting cells
Nagy et al.,2010;Baluk et al.2005
Claudins
紧密连接蛋白（ Claudins）：家族成员众多，对于维持 细胞之间的正常粘附有重要的作用。正细胞粘附既是维 持组织结构稳定的基本条件,也是细胞运动和发挥功能的 调节因素,并且对细胞的增殖、分化有重要影响。 诸多研究表明，其在诸多肿瘤中呈现异常表达的状态， 如乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌等，且与肿瘤细胞的局 部浸润与转移。但是在肿瘤发生发展过程中中与细胞内 外物质的相互作用及具体调节机制与家族其他成员的相 互作用仍未完全明了。 期待大家继续研究
E-cadherin
•E-cadherin被确立为上皮间质转化(EMT)起关键作用的中介。因此，主要的 钙粘附分子表达增强可能提供潜在的作为一种策略来控制转移，但实现这一 潜力，已被证明是很困难的。 •到目前为止，已经有一些报告，确认在这方面可行的治疗方案。即多不饱 和脂肪酸γ -亚麻酸（GLA），二高-γ -亚麻酸（DGLA），都可通过饮食获得 。据报道，这些物质在癌细胞中E-cadherin和桥粒钙粘素的关键调节中重要 作用，例如可以对胰腺癌、乳腺癌患者产生有益的影响[1]，[2]，[3]和[4] 。
继续研究？
Yihai Cao. PNAS. 2015 May 26
VEGF-C
•VEGF-C通过与其受体VEGFR2/VEGFR3结合,影响到肿瘤生长 、肿瘤外周血管生成、淋巴血管形成，促进肿瘤细胞从原发 部位通过血液以及淋巴系统转移到其他器官。
•许多肿瘤细胞都表达VEGF-C,并且其表达水平与肿瘤血管生 成及淋巴结转移呈正相关。