第14章 药物不良反应与药源性疾病
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不是药物本身效应，而是其作用诱发的反应
20
特异质反应（idiosyncratic reaction）
因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药 物本身药理作用无关的有害反应
红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时发
生严重溶血性贫血 反应严重程度一般与剂量成正比
21
药物依赖性（drug dependence）
过敏反应，如变态反应
U类（unclassified）
未分类反应，如机制不明
37
ADR程度分级（severity）
轻度
轻度不适，不影响正常功能，不需特别处理
中度
明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药
或做特殊处理
重度
不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立
即撤药或做紧急处理
精神依赖性
一些药物连续使用后，用药者表现出强迫 性地要定期连续地使用该药的行为
身体依赖性
一旦停药会产生严重的戒断症状
22
致癌作用（carcinogenesis）
化学物质诱发恶性肿瘤的作用 人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致
23
致突变（mutagenesis）
指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化
17
后遗效性(after effect)
指停药后血药浓度已降至有效浓度以下， 仍遗留的生物效应
遗留时间可长可短、危害轻重不一 与初始效应的性质可以相同、也可以不同
➢ 时间过程
➢ 作用部位浓度滞后于血药浓度 ➢ 效应过程滞后于浓度变化过程
18
变态反应（allergic reaction）
48
诱发药源性疾病的因素
药物方面的原因
剂量、剂型、杂质、污染
机体方面的因素
年龄、性别、病理状态
给药方法的影响
误用、滥用、配伍、途径
用药持续时间过长 联合用药不当 减药或停药
49
常见药源性疾病
1.药源性肝脏疾病 2.药源性肾脏疾病 3.药源性心脏病 4.药源性肺疾病 5.药源性血液系统疾病 6.药源性神经系统疾病
AE→ADE→ADR
12
非预期不良反应
Unanticipated adverse reaction
根据药物特性预料不到的ADR，性质 和严重程度与文献报道或上市批文不 一致的ADR
13
ADR的种类和临床表现形式（1）
副作用（side effect） 毒性作用（toxic effect） 后遗效性(after effect) 变态反应（allergic reaction） 继发反应（secondary reaction）
环丙沙星致皮下出血
6
6
环 丙 沙 星 致 光 敏 性 皮 炎
2020/3/7
7
7
环
丙
过 敏 性 紫 癜
沙 星 和 诺 氟 沙
星
致
2020/3/7
8
8
2020/3/7
环丙沙星致双手剥脱性皮炎
9
9
一、概念
药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）
合格药品在正常用法用量情况下，出现 的与用药目的无关的或意外的有害反应
44
ADR累及各系统的频率
皮肤 40.43% 全身损害 12.50% 神经系统损害 9.57% 胃肠道损害 8.16% 心血管系统损害 5.10% 肝损害 4.46%
45
药源性疾病的概念
药源性疾病（Drug-induced disease）是指因 ADR致使机体某（几）个器官或局部组织产 生功能性或器质性损害而出现的一系列临 床症状与体征。
注：《药品不良反应监察管理办法》及WHO定义
10
ADR辨析
药物滥用（吸毒） 超量误用 伪劣药品 差错、事故
未按规定方法用药
11
不良事件/不良经历 （ADE）
adverse drug event/experience
药物治疗期间所发生的任何不利的医疗 事件或经历，该事件/经历并非一定与该 药有因果关系
55
药源性心脏病
心瓣膜损害、心包病变
青霉素过敏可并发心包炎，保泰松可致急性 心包炎
外周血管痉挛和血栓栓塞性疾病
静滴去甲肾上腺可引起血管痉挛、组织坏死 万古霉素、四环素静滴可引起血栓性静脉炎
56
药源性肺脏疾病
肺水肿
海洛因易引起肺水肿，是其主要死因 吗啡、可待因、肾上腺皮质激素可引起肺水肿
可以预测 通常与剂量有关 发生率高，但死亡率低
31
什么是B型ADR？
32
B型ADR（质变型异常）
与正常药理作用完全无关的一种异常反应 难预测，常规毒理学筛选不能发现 发生率低，但死亡率高 又可分为药物异常性和病人异常性两种 ★药物有效成分分解、添加剂、特异质反应、过敏反应、
无 多在上市后
少见 高 停药
34
AB分类的局限
B类实际为“不属于A类的各种ADR”
高度混杂 ★赋形剂也有其药理作用，应与主药同样对待，
不宜笼统归入B类
35
基于机制的ADR分类
A类的ADR(augmented)
扩大增强反应，如毒性反应
B类ADR(bizarre)
促进微生物生长，如二重感染
急性肾功能衰竭
如非甾体类抗炎药、环孢素、西咪替丁等
肾小球肾炎和肾病综合症
如青霉素、卡托普利、锂盐等
狼疮型肾炎
如奎尼丁、苯妥英钠等
54
药源性心脏病
心律失常
所有抗心率失常药、强心甙类等
心功能损害
β-受体阻断剂、奎尼丁等
心肌缺血
硝酸Байду номын сангаас油、普奈洛尔、维拉帕米
40
ADR profile 8 要素
临床表现 严重性分级 发生频率 发生机理
因果关系 易发因素 治疗及效果 可逆性及结局
41
我国ADR发生情况
每年住院病人5000多万
约5%（250万）与ADR相关
住院病人ADR发生率约10-20% 残疾人5000-8000万中1/3聋哑人
52
药源性肾病
根据药物肾毒性分类分为三类
严重肾毒性药物
两性霉素B、新霉素、头孢噻啶等
容易有肾毒性药物
氨基甙类、万古霉素
可能有肾毒性药物
青霉素类、四环素、利福平等
53
药源性肾病临床类型
肾功能障碍
影响肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收、浓缩 功能的药物均可引起，如非甾体类抗炎药
为实验室结论，可能是致畸、致癌作用 的原因，有参考价值
24
致畸作用（teratogenesis)
指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用
畸胎有一定自然发生率，因果判断困难， 只能估计危险度
25
FDA关于药物对胎儿 危险度的分类？
26
FDA关于药物对胎儿危险度的分类
类别 临床对照观察 A 未见胎儿损害 B 缺乏资料 B 未能证实胎损 C 缺乏资料 C 缺乏资料 D 有损害报道
C类ADR(chronic)
化学刺激反应，如静脉炎
D类ADR（delivery）
给药反应，如干粉吸入呛咳
36
基于机制的ADR分类
E类（exit）
撤药反应
F类（familial）
家族性反应，如特异质反应
G类（genetoxicity）
基因毒性反应，如三致
H类（Hypersensitivity）
过敏性肺泡炎
青霉素类、磺胺类、甲硝唑等可引起过敏性肺 泡炎
57
药源性血液系统疾病
较常见，约占全部药源性疾病的10%，其 中以白细胞减少、粒细胞减少症最为常见
药物对造血系统的毒性可分为两类：
与药物剂量有关,如抗癌类药物 与剂量无关,如氯霉素、甲硫氧嘧啶、阿
司匹林等
58
常见药源性血液系统疾病
X 已证实有损害
动物致畸试验 未见胎仔损害 未见胎仔损害 对胎仔有损害 对胎仔有损害 缺乏资料 －
－
举例 维生素C 青霉素 磺胺 利福平 喹诺酮类 乙胺嘧啶
四环素
27
首剂效应（first-dose response）
指某些药物在首剂使用时，机体对药物的 反应较为强烈
机体对药物作用尚未适应
只发生在用药最初阶段，多为一过性
药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的 非正常的免疫反应
这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少， 治疗量或极小量都可能发生
临床表现：皮肤反应\系统反应（如shock）
19
继发反应（secondary reaction）
由于药物的治疗作用所引起的不良后果， 又称为治疗矛盾
二重感染（Superinfection）
再生障碍性贫血
氯霉素、磺胺类、保泰松、苯妥英钠等。
溶血性贫血
伯氨喹、磺胺类、非甾体类抗炎药、青霉素类
高铁血红蛋白症
非那西丁、利多卡因、维生素K、硝酸甘油等
白血病
氯霉素、抗癌药物、西咪替丁等。
59
药源性神经系统疾病
脑部损害
28
撤药反应（withdrawal reaction）
由于药物长期使用，参与了机体的代谢 和调节，一旦停药则使机体处于不适状 态，而出现原有症状反跳或新的症状
停药反跳
29
什么是A型ADR？
30
ADR的分型 （Rawlins & Thompson，1977）
A型ADR（量变型异常）
是由于药物的药理作用过强所致
临床药理学
南京大学医学院
2008.2.18
1
第14章 药物不良反应与药源性疾病
2
主要内容
基本概念 ADR的分型 我国ADR的发生情况 药源性疾病的概念 诊断与治疗 监测
3
2020/3/7
“反应停”致“海豹样婴儿”
4
4
2020/3/7
蝮蛇抗栓酶致出血
5
5
2020/3/7
60-80%与氨基甙类抗生素药相关
42
治疗ADR的费用
1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日 抽样调查
ADR中的10%平均延长住院6.6天
费用推算
共需3300万个住院日，所需费用达15亿元以上
43
各类药物的ADR发生率排序
1、抗感染药物 41.58% 2、心血管药物 17.22% 3、神经系统药物 10.71% 4、生物制品及生化制品 5、抗肿瘤药物 6、消化系统药物
14
ADR的种类和临床表现形式（2）
特异质反应（idiosyncratic reaction） 药物依赖性（drug dependence） 致癌作用（carcinogenesis）
致突变（mutagenesis）
致畸作用（teratogenesis)
15
副作用（side effect）
50
药源性肝病(1)
肝细胞坏死型
对乙酰氨基酚、西咪替丁可致肝细胞大量坏死
肝炎型
异烟肼、保泰松等常可引起急性肝炎型损害
脂肪变性型
乙醇、糖皮质激素、四环素等
51
药源性肝病（2）
胆汁淤积型和胆管坏死型
氯丙嗪、利福平、红霉素、甾体类药物
肿瘤型
长期口服避孕药可诱发肝细胞癌
46
ADR与药源性疾病的关系
特性 反应程度 持续时间
ADR 可轻可重 可长可短
药源性疾病 均较重 均较长
47
药源性疾病分类
A型药源性疾病
为药理作用增强所致，与剂量有关，发生率 高（70-80%），死亡率低。
B型药源性疾病
与正常药理作用无关，与剂量有关，发生率 低（20-30%），死亡率高。如过敏反应。
指在治疗量时出现的与治疗目的无关的
不适反应
较轻微，多为一过性可逆的机能变化 伴随治疗作用同时出现 药理学基础：作用的选择性低
16
毒性作用（toxic effect）
由于病人的个体差异、病理状态或合用其 它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成 某种功能或器质性损害
因剂量过大而发生的毒性作用，不属于ADR
以及致癌、致畸、致突变作用
★慢乙酰化者中,肝脏N-乙酰转移酶活性低,易发生异烟
肼神经毒性
33
ADR的分型（Rawlins & Thompson, 1997）
符号意义 剂量相关 发现时期 发生频率 死亡率 处理措施
A型ADR Augmented
有 多在上市前
常见 低 停药或减量
B型ADR Bizarre
38
ADR的严重性（seriousness）
严重的（Seriousness adverse event，SAE）
死亡 威胁生命 需住院治疗或延长住院时间 永久或显著型致残、失能 导致先天畸形或出生时缺陷
39
ADR发生时间分类
最后一次给药至首次出现ADE的时间
急性：0-60分钟；占 4.3% 亚急性：1-24小时；占86.5% 潜伏性：1天-数周；占3.5%
20
特异质反应（idiosyncratic reaction）
因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药 物本身药理作用无关的有害反应
红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时发
生严重溶血性贫血 反应严重程度一般与剂量成正比
21
药物依赖性（drug dependence）
过敏反应，如变态反应
U类（unclassified）
未分类反应，如机制不明
37
ADR程度分级（severity）
轻度
轻度不适，不影响正常功能，不需特别处理
中度
明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药
或做特殊处理
重度
不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立
即撤药或做紧急处理
精神依赖性
一些药物连续使用后，用药者表现出强迫 性地要定期连续地使用该药的行为
身体依赖性
一旦停药会产生严重的戒断症状
22
致癌作用（carcinogenesis）
化学物质诱发恶性肿瘤的作用 人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致
23
致突变（mutagenesis）
指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化
17
后遗效性(after effect)
指停药后血药浓度已降至有效浓度以下， 仍遗留的生物效应
遗留时间可长可短、危害轻重不一 与初始效应的性质可以相同、也可以不同
➢ 时间过程
➢ 作用部位浓度滞后于血药浓度 ➢ 效应过程滞后于浓度变化过程
18
变态反应（allergic reaction）
48
诱发药源性疾病的因素
药物方面的原因
剂量、剂型、杂质、污染
机体方面的因素
年龄、性别、病理状态
给药方法的影响
误用、滥用、配伍、途径
用药持续时间过长 联合用药不当 减药或停药
49
常见药源性疾病
1.药源性肝脏疾病 2.药源性肾脏疾病 3.药源性心脏病 4.药源性肺疾病 5.药源性血液系统疾病 6.药源性神经系统疾病
AE→ADE→ADR
12
非预期不良反应
Unanticipated adverse reaction
根据药物特性预料不到的ADR，性质 和严重程度与文献报道或上市批文不 一致的ADR
13
ADR的种类和临床表现形式（1）
副作用（side effect） 毒性作用（toxic effect） 后遗效性(after effect) 变态反应（allergic reaction） 继发反应（secondary reaction）
环丙沙星致皮下出血
6
6
环 丙 沙 星 致 光 敏 性 皮 炎
2020/3/7
7
7
环
丙
过 敏 性 紫 癜
沙 星 和 诺 氟 沙
星
致
2020/3/7
8
8
2020/3/7
环丙沙星致双手剥脱性皮炎
9
9
一、概念
药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）
合格药品在正常用法用量情况下，出现 的与用药目的无关的或意外的有害反应
44
ADR累及各系统的频率
皮肤 40.43% 全身损害 12.50% 神经系统损害 9.57% 胃肠道损害 8.16% 心血管系统损害 5.10% 肝损害 4.46%
45
药源性疾病的概念
药源性疾病（Drug-induced disease）是指因 ADR致使机体某（几）个器官或局部组织产 生功能性或器质性损害而出现的一系列临 床症状与体征。
注：《药品不良反应监察管理办法》及WHO定义
10
ADR辨析
药物滥用（吸毒） 超量误用 伪劣药品 差错、事故
未按规定方法用药
11
不良事件/不良经历 （ADE）
adverse drug event/experience
药物治疗期间所发生的任何不利的医疗 事件或经历，该事件/经历并非一定与该 药有因果关系
55
药源性心脏病
心瓣膜损害、心包病变
青霉素过敏可并发心包炎，保泰松可致急性 心包炎
外周血管痉挛和血栓栓塞性疾病
静滴去甲肾上腺可引起血管痉挛、组织坏死 万古霉素、四环素静滴可引起血栓性静脉炎
56
药源性肺脏疾病
肺水肿
海洛因易引起肺水肿，是其主要死因 吗啡、可待因、肾上腺皮质激素可引起肺水肿
可以预测 通常与剂量有关 发生率高，但死亡率低
31
什么是B型ADR？
32
B型ADR（质变型异常）
与正常药理作用完全无关的一种异常反应 难预测，常规毒理学筛选不能发现 发生率低，但死亡率高 又可分为药物异常性和病人异常性两种 ★药物有效成分分解、添加剂、特异质反应、过敏反应、
无 多在上市后
少见 高 停药
34
AB分类的局限
B类实际为“不属于A类的各种ADR”
高度混杂 ★赋形剂也有其药理作用，应与主药同样对待，
不宜笼统归入B类
35
基于机制的ADR分类
A类的ADR(augmented)
扩大增强反应，如毒性反应
B类ADR(bizarre)
促进微生物生长，如二重感染
急性肾功能衰竭
如非甾体类抗炎药、环孢素、西咪替丁等
肾小球肾炎和肾病综合症
如青霉素、卡托普利、锂盐等
狼疮型肾炎
如奎尼丁、苯妥英钠等
54
药源性心脏病
心律失常
所有抗心率失常药、强心甙类等
心功能损害
β-受体阻断剂、奎尼丁等
心肌缺血
硝酸Байду номын сангаас油、普奈洛尔、维拉帕米
40
ADR profile 8 要素
临床表现 严重性分级 发生频率 发生机理
因果关系 易发因素 治疗及效果 可逆性及结局
41
我国ADR发生情况
每年住院病人5000多万
约5%（250万）与ADR相关
住院病人ADR发生率约10-20% 残疾人5000-8000万中1/3聋哑人
52
药源性肾病
根据药物肾毒性分类分为三类
严重肾毒性药物
两性霉素B、新霉素、头孢噻啶等
容易有肾毒性药物
氨基甙类、万古霉素
可能有肾毒性药物
青霉素类、四环素、利福平等
53
药源性肾病临床类型
肾功能障碍
影响肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收、浓缩 功能的药物均可引起，如非甾体类抗炎药
为实验室结论，可能是致畸、致癌作用 的原因，有参考价值
24
致畸作用（teratogenesis)
指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用
畸胎有一定自然发生率，因果判断困难， 只能估计危险度
25
FDA关于药物对胎儿 危险度的分类？
26
FDA关于药物对胎儿危险度的分类
类别 临床对照观察 A 未见胎儿损害 B 缺乏资料 B 未能证实胎损 C 缺乏资料 C 缺乏资料 D 有损害报道
C类ADR(chronic)
化学刺激反应，如静脉炎
D类ADR（delivery）
给药反应，如干粉吸入呛咳
36
基于机制的ADR分类
E类（exit）
撤药反应
F类（familial）
家族性反应，如特异质反应
G类（genetoxicity）
基因毒性反应，如三致
H类（Hypersensitivity）
过敏性肺泡炎
青霉素类、磺胺类、甲硝唑等可引起过敏性肺 泡炎
57
药源性血液系统疾病
较常见，约占全部药源性疾病的10%，其 中以白细胞减少、粒细胞减少症最为常见
药物对造血系统的毒性可分为两类：
与药物剂量有关,如抗癌类药物 与剂量无关,如氯霉素、甲硫氧嘧啶、阿
司匹林等
58
常见药源性血液系统疾病
X 已证实有损害
动物致畸试验 未见胎仔损害 未见胎仔损害 对胎仔有损害 对胎仔有损害 缺乏资料 －
－
举例 维生素C 青霉素 磺胺 利福平 喹诺酮类 乙胺嘧啶
四环素
27
首剂效应（first-dose response）
指某些药物在首剂使用时，机体对药物的 反应较为强烈
机体对药物作用尚未适应
只发生在用药最初阶段，多为一过性
药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的 非正常的免疫反应
这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少， 治疗量或极小量都可能发生
临床表现：皮肤反应\系统反应（如shock）
19
继发反应（secondary reaction）
由于药物的治疗作用所引起的不良后果， 又称为治疗矛盾
二重感染（Superinfection）
再生障碍性贫血
氯霉素、磺胺类、保泰松、苯妥英钠等。
溶血性贫血
伯氨喹、磺胺类、非甾体类抗炎药、青霉素类
高铁血红蛋白症
非那西丁、利多卡因、维生素K、硝酸甘油等
白血病
氯霉素、抗癌药物、西咪替丁等。
59
药源性神经系统疾病
脑部损害
28
撤药反应（withdrawal reaction）
由于药物长期使用，参与了机体的代谢 和调节，一旦停药则使机体处于不适状 态，而出现原有症状反跳或新的症状
停药反跳
29
什么是A型ADR？
30
ADR的分型 （Rawlins & Thompson，1977）
A型ADR（量变型异常）
是由于药物的药理作用过强所致
临床药理学
南京大学医学院
2008.2.18
1
第14章 药物不良反应与药源性疾病
2
主要内容
基本概念 ADR的分型 我国ADR的发生情况 药源性疾病的概念 诊断与治疗 监测
3
2020/3/7
“反应停”致“海豹样婴儿”
4
4
2020/3/7
蝮蛇抗栓酶致出血
5
5
2020/3/7
60-80%与氨基甙类抗生素药相关
42
治疗ADR的费用
1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日 抽样调查
ADR中的10%平均延长住院6.6天
费用推算
共需3300万个住院日，所需费用达15亿元以上
43
各类药物的ADR发生率排序
1、抗感染药物 41.58% 2、心血管药物 17.22% 3、神经系统药物 10.71% 4、生物制品及生化制品 5、抗肿瘤药物 6、消化系统药物
14
ADR的种类和临床表现形式（2）
特异质反应（idiosyncratic reaction） 药物依赖性（drug dependence） 致癌作用（carcinogenesis）
致突变（mutagenesis）
致畸作用（teratogenesis)
15
副作用（side effect）
50
药源性肝病(1)
肝细胞坏死型
对乙酰氨基酚、西咪替丁可致肝细胞大量坏死
肝炎型
异烟肼、保泰松等常可引起急性肝炎型损害
脂肪变性型
乙醇、糖皮质激素、四环素等
51
药源性肝病（2）
胆汁淤积型和胆管坏死型
氯丙嗪、利福平、红霉素、甾体类药物
肿瘤型
长期口服避孕药可诱发肝细胞癌
46
ADR与药源性疾病的关系
特性 反应程度 持续时间
ADR 可轻可重 可长可短
药源性疾病 均较重 均较长
47
药源性疾病分类
A型药源性疾病
为药理作用增强所致，与剂量有关，发生率 高（70-80%），死亡率低。
B型药源性疾病
与正常药理作用无关，与剂量有关，发生率 低（20-30%），死亡率高。如过敏反应。
指在治疗量时出现的与治疗目的无关的
不适反应
较轻微，多为一过性可逆的机能变化 伴随治疗作用同时出现 药理学基础：作用的选择性低
16
毒性作用（toxic effect）
由于病人的个体差异、病理状态或合用其 它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成 某种功能或器质性损害
因剂量过大而发生的毒性作用，不属于ADR
以及致癌、致畸、致突变作用
★慢乙酰化者中,肝脏N-乙酰转移酶活性低,易发生异烟
肼神经毒性
33
ADR的分型（Rawlins & Thompson, 1997）
符号意义 剂量相关 发现时期 发生频率 死亡率 处理措施
A型ADR Augmented
有 多在上市前
常见 低 停药或减量
B型ADR Bizarre
38
ADR的严重性（seriousness）
严重的（Seriousness adverse event，SAE）
死亡 威胁生命 需住院治疗或延长住院时间 永久或显著型致残、失能 导致先天畸形或出生时缺陷
39
ADR发生时间分类
最后一次给药至首次出现ADE的时间
急性：0-60分钟；占 4.3% 亚急性：1-24小时；占86.5% 潜伏性：1天-数周；占3.5%