吴一龙真实世界研究指南
重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即
CSCO吴一龙
9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。
吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。
其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。
FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。
RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。
第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数据才能转化为证据。
第二个RWD的证据对应的特点就是Reliability,即真实性。
第三，就是Data accrual数据的可溯源性，在Data accrual中，它的关键词在于所有的数据可以都是可溯源的，知道它的原始数据是怎么样的。
在质量控制方面，吴教授指出，虽然RWS和RCT收集数据的方法上存在差异，但在质量控制方面是一样的。所有数据都需要具备一致性和完整性，针对同一个问题不同的点收集的数据必须具备一致性的，且有很好的重复性。
对真实世界数据及证据之间的定义及关系有了判断之后，吴教授提出真实世界研究必须重视数据的质量，标准及维度，目前在这三个方面还都存在比较大的问题，不同医疗结构数据的结构都不一样，这种差异化的存在，对数据的完整性，一致性造成一定的混淆和偏移。
最后，吴一龙教授代表CSCO提出，必须发展出中国自己的真实世界研究指南，为广大研究者提供清晰的研究定义与指导，在拥有了这个指南之后，真实世界研究就可以按照指南来进行。我们的指南主要根据以下三点进行制定：
吴教授在研讨结束前说道：“经过半年的时间，我非常高兴地告诉大家，我们的初稿已经写出来了，在这两天我会抓紧时间把这个指南进一步完善之后，来作为中国CSCO 的指南公布，希望大家以后做真实世界的研究能够按照这个指南来执行，减少很多弯路，保证数据变成证据，谢谢大家！”
吴一龙真实世界研究指南
吴一龙真实世界研究指南 The latest revision on November 22, 2020
重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。 FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数
真实世界研究的方法与实践
真实世界研究的方法与实践 1 从大型研究结果引出的思考 Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗高血压的临床研究[1], 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗, 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低, 术后1个月显著降低。随后, 该研究进一步扩大样本量至153例, 随访2年结果显示, 患者血压水平有明显的下降[2]。最终3年的随访结果显示[3], 术后12个月、24个月、36个月, 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg。术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时, 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上, 提示部分患者可能存在延迟起效。虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性, 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚, 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究。 为解决HTN-1试验设计的局限性, 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计[4], 106例难治性高血压患者按1∶1比例随机分组, 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗, 另一组仅接受降压药物治疗。6个月随访时, 与基线血压水平相比, 手术治疗组血压下降32/12 mmHg, 药物治疗组血压无明显改变, 两组间平均血压差为33/11 mmHg, 存在明显差异。随后, 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗, 再随访6个月后平均收缩压显著下降（24 mmHg）[5]。此项随机试验证实了以前的研究结果, 但也同样有局限性。第一, 样本量相对较小。第二, 随访时间有限。第三, 继发性高血压筛查有限, 患者用药依从性不可控。第四, 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚。第五, 顽固性高血压定义和药物治疗不严格。第六, 患者不设盲故不能排除安慰剂效应。 基于以上理由, Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展[6]。该研究为单盲、随机、对照研究, 入选530名难治性高血压患者, 随机分为RSD组和单纯药物治疗组（按2∶1比例随机分组）, 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化, 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化, 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率。该试验设有非常严格的入组标准, 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者, 同时, 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压。此外, 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗。然而, 出乎意料的是, 试验没有达到最初设定的主要终点。尽管没有安全性方面的相关事件发生, 但受试者的收缩压未曾持续性下降。 这是一个让人意外的结果, 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展。相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” 。随机对照临床试验（randomized controlled trial, RCT）是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准, 用于临床医学研究已有50多年的历史。RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组, 在同一条件下, 同期按预期方案给予干预措施和观察, 对试验结果进行测定和评价。RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚, 确保研究结果的真实性, 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一。RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果, 尚不能代表临床实践中的真实状况。此外, RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限, 有时不可避免地出现过
吴一龙 真实世界研究指南
重磅！CSCO宣布中国版真实世界研究指南发布在即 CSCO吴一龙 9月27日，广东省人民医院吴一龙教授在第20届CSCO大会上进行了真实世界研究(RWS) 指南研讨，并当场宣布，中国版真实世界研究指南将在近期发布。 吴一龙教授指出，真实世界研究的概念在1966年Williamson和Barrett提出，到2016年FDA正式确定真实世界证据作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发审批证据，经历了半个世纪的发展。从RWS文献检索统计数据来看，文献数量实在逐年上升的，但在文献总量来看，还不能说这个概念有热度，仅仅是全球的关注度在增高。 其次，吴教授分享了RWS和RCT （随机对照研究）两者之间区别，指出从使用的条件上，两者是不一样的，像RCT是有很多的限制条件，比如说入组病人，有很多限制条件。但是RWS就像我们的日常工作。而在数据记录的范围，RCT是根据我们要达到什么目的来进行相关数据的收集，而RWS是以病人为一个整体来收集数据。最主要的差别，就是在结局的测量和偏移方面，还有制约因素方面有着最大的差别。归根结底，是如何控制真实世界研究的偏移，如果这个偏移不能很好的解决，那真实世界的数据就很难运用起来。
FDA制定《21世纪治愈法案》之后，又提出了两个概念，RWD与RWE，即真实世界数据和真实世界证据，一个字之差，就是两个完全不一样的概念。我们在日常工作中所收集的临床数据，就是真实世界数据，但是要把它提高到证据就不是很简单了。我们得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。而今天我们谈的大数据还只是仅仅存在于真实世界，得把它提高到真实世界的 证据。而两者之间的关系，一个是粗犷的，一个是经过重新提炼的。 RWD的特点是什么，真实世界里面提到了它的几个的判断标准。 第一个判断标准就是Relevance（相关性），相关性的提出必须要达到以下两点，数据才 能转化为证据。
用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则
用于产生真实世界证据的真实世界数据 指导原则 （征求意见稿） 2020年7月
目录 一、概述......................................................................................... 错误!未定义书签。 二、真实世界数据来源及现状.................................................... 错误!未定义书签。 (一)真实世界数据常见的主要来源 ....................................... 错误!未定义书签。 1.医院信息系统数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 2.医保支付数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 3.登记研究数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 4.药品安全性主动监测数据 ............................................. 错误!未定义书签。 5.自然人群队列数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 6.组学数据 ......................................................................... 错误!未定义书签。 7.死亡登记数据 ................................................................. 错误!未定义书签。 8.患者报告结局数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 9.来自移动设备的个体健康监测数据 ............................. 错误!未定义书签。 10.其它特定功能数据 ......................................................... 错误!未定义书签。 (二)真实世界数据应用面临的主要问题............................... 错误!未定义书签。 三、真实世界数据适用性评价.................................................... 错误!未定义书签。 (一)源数据的适用性评价........................................................ 错误!未定义书签。 (二)经治理数据的适用性评价................................................ 错误!未定义书签。 1.相关性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 2.可靠性评价 ..................................................................... 错误!未定义书签。 四、真实世界数据治理................................................................ 错误!未定义书签。 (一)个人信息保护和数据安全性处理................................... 错误!未定义书签。
2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据
2020 ESMO 欧洲卵巢癌真实世界研究数据 奥拉帕利在晚期卵巢癌维持治疗中的应用 2020 年欧洲肿瘤内科大会（ESMO）大会刚刚过去，PARP 抑制剂（PARPi）奥拉帕利有多项真实世界研究数据（RWS）亮相大会，内容聚焦于欧洲多国晚期卵巢癌一线及铂敏感复发患者的安全性和疗效，可谓亮点纷呈；也让我们看到PARPi 维持治疗与RWS 结合的巨大学术价值。 坐标：法国 827P--First real-life data on olaparib in 1st line (1stL) maintenance BRCA1/2 mutated epithelial ovarian cancer (EOC) in France: Descriptive analysis of 201 patients (pts) enrolled in the cohort temporary authorization for use (ATUc) 法国第一项奥拉帕利一线维持治疗BRCA1/2 突变上皮性卵巢癌(EOC) 的真实世界数据: 对(Cohort Temporary Authorization for Use，ATUc) 队列201 例患者(pts) 的描述性分析 作者：Charlotte Bellier (Lille, France) 目标人群：新诊断晚期卵巢癌 BRCAm 一线PARPi 维持治疗患者，201 例入组 结论：
l 奥拉帕利耐受良好，在真实世界患者中没有观察到新的安全信号； l 24 名患者(12.4%) 出现≥1 次严重不良事件(ADR)； l 6 名患者(3.1%) 因AEs 导致停药； l 无骨髓增生异常综合征/急性骨髓白血病报告，无AE 导致死亡。 823P--Extended follow-up of a real-world cohort of patients (pts) with BRCA mutation (BRCAm) relapsed epithelial ovarian cancer (EOC) receiving olaparib maintenance therapy: The GINECO RETROLA study 接受奥拉帕利维持治疗的BRCA 突变复发性上皮性卵巢癌患者真实世界队列研究的延长期随访数据：GINECO RETROLA 研究 作者：Thibault De La Motte Rouge (Rennes, France) 目标人群：BRCAm 铂敏感复发型高级别上皮性卵巢癌患者，共计128 例患者纳入 目的：评估临床研究中观察到的获益是否能反映在真实世界的患者治疗中 结论： 大多数使用奥拉帕利的患者(68%) 接受了3 线或以上的含铂化疗，部分患者为铂类化疗后无影像学缓解(n = 22) 和非高级浆液性EOC 病理类型的患者(n = 14)； l奥拉帕利在真实世界患者治疗中的疗效和安全性与Study19 和SOLO-2 中观察到的获益一致；
研究真实世界的经济学
研究真实世界的经济学 ——科斯研究经济学的方法及其在中国的实践 周其仁 天则研究所主持的“中国制度变迁的案例研究”，现在已经出版了第一批成果1。这批成果的一个显著特点——系统地将自科斯以来新制度经济学的许多新发展运用于中国近年发生的制度变迁——已经引起了广泛的注意。同时，这项研究也比较系统地在中国实践科斯研究经济学的方法。但是这一点，还没有引起已有评论的注意。因此，本文侧重讨论这项研究的方法论含义，并借此机会和读者交流关于科斯研究经济学方法的体会。 科斯的经济学研究方法 科斯有一个迷人的特点：他的研究成果好像总也造不成“立竿见影”的“轰动效果”。读者一定知道，科斯在年发表的“企业的性质”，要到二、三十年后才被世人刮目相看。后来大行其道的“交易费用”概念，据科斯自己回忆，形成之时约为年。其时，科斯还是一个中国人所讲的“小年轻”，在英国一家经济和商业学院里担任“担心备课达不到水平”的助理讲师。五年后，论文发表，师友学长中有人前来道贺，但竟无一人讨论科斯的新见解。当时看好这篇论文对经济学发展异常贡献潜力的，好像只有科斯自己（他当时写信告友人，“我不相信我的一生中还会作出如此重要的工作”）。到年代，论文被选入美国一本重要的文选；年代，有人在脚注里加以引证；年代，开始有人讨论；直到年代，引证和讨论才突然与日俱增，以致“比前年的总和还要多”。年月，当科斯在斯德哥尔莫为他在交易费用、产权、企业和社会成本问题上对经济学的贡献而领取诺贝尔奖时，他已经多岁高龄，垂垂老矣。 不过，即使在科斯名扬四海之后，还是少有人谈到他对经济学研究方法的贡献。我们看到，无论行家里手们同意不同意，“科斯定理”已经被广泛“考虑”过了。“交易费用”概念，有人阐述，有人运用，有人批评，也已经广泛地、甚至过于广泛地被“考虑”了。“社会成本问题”的思想，对产权、商业纠纷、环保和其他公用财的利用、以及一切具有所谓“外部效果”的合约问题的深远影响，更是有目共睹。但是，科斯何以得出这些影响和改变当代经济学的成果来的？科斯的研究方法究竟有什么过人之处？这些问题就少有人问了。一个原因可能是，在科斯简白的“散文”式论述中，似乎根本就没有什么高深的研究经济学的方法。时代的潮流好像就是宁肯崇拜“高深”而误入歧途。也许需要另一个年，科斯“研究真实世界”的质朴手法才会引起应有的注意。 其实，科斯年的论文恰恰是从研究经济学的方法开篇的。他在一开卷就指出，过去的经济理论“一直因未能清楚地说明其假设而备受困扰”，并批评许多经济家学在建立一种经济理论时，“常常忽略对其赖以成立的基础的考察。”在开篇第一段落里，科斯中心阐明经济理论赖以成立的前提性假设（），不但应当是“易于处理的（）”，而且必须是“真实的（）”。 据科斯自己在年的一次讲演中推测，多数读者都忽略了他的这个方法论的意见，以致在阅读时会跳过这个段落（而一位叫的先生果然在一次再版此文时将这一段落全部删去）。我们当然不得而知，有多少中国读者在阅读此文时跳过了这一段。我自己的经验是，虽然读了这一段，但还是忽略了科斯的独到见地。因为我曾经误认为，科斯的这段话无非是客气地引用并同意年代在伦敦赫赫有名的罗 1见张曙光执行主编《中国制度变迁的案例研究》，第1集，上海人民出版社1996年第1版
真实世界数据和上市后药品安全监测
林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院 真实世界数据和上市后药品安全监测
真实世界数据来源于真实医疗环境 真实世界数据（ RWD, real world data ）即从传统临床试验之外的来源收集的数据。是通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为相关的数据。包括电子病历、电子健康档案、医保数据、出生死亡登记以及医疗保健系统之外的数据，如通过移动技术等收集到的数据等。 电子病历电子健康档案 移动设备终端 医保数据出生死亡登记
真实世界数据数量非常庞大，数据质量的优劣直接决定了后续研究中产生的真实世界证据的真实性，因此如何获得高质量的真实世界数据是真实世界研究的一个最核心的问题。 异质性可及性完整性准确性各政府部门、医疗场所、社会机构掌握 数据的采集目的不同 数据分散，异质性高 完整性、准确性欠缺 评估&处理 去隐私后共享
真实世界数据 真实世界证据（RWE, real world evidence ）是基于真实世界数据分析形成的 与医疗产品使用、获益及风险相关的临床证 据。 真实世界数据≠真实世界证据。 真实世界数据通过严格的数据收集、系 统的处理、正确的统计分析以及多维度的结 果解读，才能产生真实世界证据。 数据收集 统计分析 数据处理 多维解读 真实世界证据
真实世界证据得到FDA, NMPA的政策支持 ?2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，法案明确了FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证开发的审批证据。 ?国家药监局 (NMPA)2020年的1号文件：1月7日，国家药监局发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》真实世界证据可用于支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据，为已上市药物的说明书变更提供证据，为药物上市后要求或再评价提供证据等。
真实世界研究指南2018
真实世界研究指南2018年版 发布方：吴阶平医学基金会 中国胸部肿瘤研究协作组
真实世界研究指南 2018年版 组长： 吴一龙陈晓媛杨志敏 执笔专家（按汉语拼音）： 程颖陆舜宁毅唐智柳田志钢王洁吴婷徐晋小夏素琴余秋琼周清指南编委会专家成员（按汉语拼音）： 方维佳高培谷成明马飞毛磊王学兴阎昭张博恒朱昊周脉耕钟文昭 鸣谢：非常感谢各位行业专家给予的大力支持，没有大家的齐心协力，我们的指南无法如此顺利的完成，也特别感谢新屿信息科技（上海）有限公司在指南撰写过程中给予的大力支持！
目录 一．背景 (3) 二．几个重要概念的关系 (4) 三．真实世界研究的思路与流程 (5) 四．临床问题的确定和研究设计常见类型 (6) 五．基于不同数据源的研究要素 (7) 1. 基于现有数据 (7) 2. 基于前瞻性数据 (11) 六．数据管理流程及数据质量控制 (15) 1.数据管理流程 (15) 2. 数据质量控制 (15) 七．偏倚和混杂的控制 (16) 1.选择偏倚（selection bias）的控制 (16) 2.信息偏倚（information bias）的控制 (17) 3.混杂 (18) 八．证据等级评价 (20) 九．案例分析 (22) 十．新技术方案及未来展望 (24) 附录I 国外指南参考 (25) 附录II参考文献 (26)
一．背景 近年来，国内外对真实世界研究（Real World Study, RWS）的关注度日益增加。首先，从政策层面看，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版[1]，该指南表明了FDA对真实世界证据用于医疗器械法规决策中的态度。国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration, CFDA）也于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见[2]，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究也可部分归属于RWS范畴。 其次，从医疗大环境看，医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据库的电子化，以及各种电子设备的普及，各级数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。 虽然RWS越来越多受到各方的重视，但因目前大多医疗数据分布零散，没有进行系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。更重要的是，我国目前尚没有系统性的指南对RWS提供建议和指导，故如何帮助中国研究者更好地开展RWS研究，提高RWS质量，是编写本指南的初衷。本指南为国家重点研发计划项目（项目编号：2016YFC1303800）和国家公益性行业专项（项目编号：201402031）。
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则
1 真实世界数据用于医疗器械2 临床评价技术指导原则3 4 (征求意见稿) 5
目录 6 一、概述 ................................ 错误!未定义书签。7 （一）真实世界数据与证据.............................................................................. 错误!未定义书签。8 9 （二）真实世界研究的优势与局限性.............................................................. 错误!未定义书签。 二、常见真实世界数据来源及其分类......... 错误!未定义书签。 10 三、真实世界数据质量评价要素............. 错误!未定义书签。 11 四、真实世界研究设计原则、常见类型及统计分析方法. 错误!未定 12 义书签。 13 14 （一）真实世界研究设计原则.......................................................................... 错误!未定义书签。 15 （二）真实世界研究设计常见类型.................................................................. 错误!未定义书签。 1.实效性试验............................................................................................... 错误!未定义书签。 16 17 2.观察性研究............................................................................................... 错误!未定义书签。 3. 其他设计类型......................................................................................... 错误!未定义书签。 18 19 （三）统计学分析方法...................................................................................... 错误!未定义书签。 五、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形错误! 20 未定义书签。 21 22 （一）在同品种临床评价路径中提供临床证据.............................................. 错误!未定义书签。 23 （二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充.......................................... 错误!未定义书签。 24 （三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作25 为已有证据的补充.............................................................................................. 错误!未定义书签。 26 （四）作为单组试验的外部对照...................................................................... 错误!未定义书签。 27 （五）为单组目标值的构建提供临床数据...................................................... 错误!未定义书签。 28 （六）支持适用范围和适应症的修改.............................................................. 错误!未定义书签。 29 （八）支持附带条件批准产品的上市后研究.................................................. 错误!未定义书签。 30 （十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求错 误!未定义书签。 31 32 （十一）上市后监测.......................................................................................... 错误!未定义书签。 33 附录1：常见的统计分析方法................................................................... 错误!未定义书签。 34 一、实效性随机对照试验的统计方法...................................................... 错误!未定义书签。 35 二、观察性研究常用的统计分析方法...................................................... 错误!未定义书签。 36
真实世界中疗效比较研究的方案设计概论
第一章概论 第一节随机对照试验（RCT）及局限性 随机对照试验（RCT），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予标准疗法、安慰剂或者空白对照，前瞻性观察两组转归结局的差别。RCT的设计严格遵循三个基本原则，即随机、对照和重复原则；设置对照组，研究对象的随机化分组和研究结果可重复。RCT常用到盲法试验，主要包括单盲试验、双盲试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，而病人不知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，但仍未能防止来自研究者方面的影响。双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，也不知道何组接受了试验治疗，此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。 RCT 通常被认为是用于新药上市前确定疗效(在理想条件下医疗干预措施实现改善健康的程度)的研究金标准，属于效力研究的范畴。 RCT是在受到严格控制的理想医疗条件下开展的，如严格遵循随机、对照和重复原则，严格的研究对象纳入排除标准，干预措施的严格定义和实施等，这能有效控制临床试验中的偏移，减少非干预措施的其他因素的混杂影响，其研究结果的内部真实性较高，且能获得药物效力的有力证据及其安全性有限证据。但RCT执行严格，样本量相对较小，研究对象的选择范围相对局限，干预措施定义严格等，这种理想的临床试验条件与现实医疗环境相去甚远，如病人常合并适应症以外的其他疾病，临床常常合并用药，病人年龄范围广，用药较单一，用药时间较短等，故所获得的信息不利于客观、全面、真实地评价药物的安全性和有效性，往往也不足以反映在现实医疗环境下相关医药产品有效性、安全性特征，不足以回答医患双方在现实医疗条件下所面临的各类复杂问题，亦不能为政府医疗决策提供有力且全面的证据支持；且RCT执行相对困难，研究周期短，研究费用昂贵，因此并不是药物上市后疗效及安全性再评价首选。 第二节观察性疗效比较研究（CER） 一、观察性疗效比较研究定义药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等)都是上市前RCT研究所未能解决。这也是药品上市后在理想试验条件下方能执行的RCT很难解决的问题。 观察性疗效比较研究（CER），是在真实临床情况下，对不同干预措施和干预策略（包括药物、手术或其他诊疗方法）在预防、诊断、治疗和疾病监控方面的利弊进行比较，对实效资料进行系统评价和整合，总结证据以供使用。 二、CER实施环境（RWS）与其特征CER 是在随机对照试验结论的基础上进行的更为深入的真实世界的临床研究（RWS），研究强调在现实医疗条件下，在不增加受试因素外的其它干预因素的条件下，观察和分析药品临床实效。由此获得的结论，因更符合现实医疗条件的需求，应当成为医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策的基础。真实世界研究强调采用流行病学理论和方法，进行临床观察性研究、横断面研究或队列研究等。其中属观察性研究的注册登记研究（registry study）在临床实践中运用尤为广泛。RWS特征：○1研究对象和样本量，需要较大的样本量，并覆盖较全面的用药人群，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，来获得一组无选择偏倚或较少选择偏倚的受试者，使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。在罕见但重要的结局(如死亡或住院)是主要研究指标的情况下，样本量必须扩大且要基于充足的检验效能计算，提高研究结果的普遍性(外部有效性)。○2随机和对照，在RWS中，研究人员通常是根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施，而不是采用随机分配的方法，这是
真实世界研究与随机对照试验单病例随机对照试验的比较
真实世界研究与随机对照试验单病例随机对照 试验的比较 集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-
真实世界临床研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的比较 由于随机对照试验（RCT）在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来真实世界研究（real world research, RWR）引起了医务工作者的关注。在此对RWR与RCT、单病例随机对照试验（number of one randomized controlled trial, NORCT）之间的关系作一比较。并对蓝鱼老师热情提供相关资料文献表示感谢。 RWR起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。RWR涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。 RWR与RCT的比较： 1、临床研究时期与研究目标：RCT关注的是效力研究（efficacy trials）,RWR关注效果研究（effectiveness trials）。
2、研究时间及设计方案以：RCT研究时间通常较短，以试验性方法为主，类试验为辅；RWR一般进行较长观察的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价，并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。 3、研究质量控制手段：高质量的RCT要求在厂家过程中采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述措施，可以对已知、未知的或未观察到的混杂因素进行调整，这是突出优势。但也可能产生三方面的弊端。一是限制结果的外推应用，在RCT 中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排除，那得到的结果也仅适用于与类似RCT中符合入选标准的病患；二是影响结果的可行性；三是不符合临床实际。而RWR的设计思路与之相反，患者对诊疗的选择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由于“开放”产生了明显的观察者偏倚。 4、研究纳入和排除标准：RCT通常是在严格的纳入和排除标准下入选研究对象，年龄宽泛。一般排除特殊人群及病情严重、合并症较多的复杂病例，强调的是标准化样本人群，即纳入同质患病人群。这种高度选择限制了许多RCT结果的应用。这些研究中所包含的病患往往与全体患病人群不同，不能代表日常医疗中遇到患者的真实情况，导致RCT 所获得的疗效不能代表疾病的全貌，其代表性及外部真实性有一定局限性。Meta分析虽可累计病患的数量，但它基于RCT研究，无法解决研究
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则 （试行） 本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。 一、概述 （一）真实世界数据与证据 本指导原则所述真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。 围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据，运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。 真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器械使用、风险/收益相关的临床证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。 （二）真实世界研究的优势与局限性
相比于传统临床试验，一般来说，真实世界研究在现实环境下开展，对纳入患者限定相对更少，样本量可能较大，更可能获得长期临床结局，研究结果的外推性可能较好。真实世界研究可使用多种数据，如医院病历数据、登记数据、医疗保险数据等。真实世界研究还可用于观察罕见严重不良事件，回答罕见疾病诊疗相关问题，评价临床结局在不同人群、不同医疗环境、不同使用方法之间的差异等。 真实世界研究的局限性包括但不限于，真实世界数据来源众多，数据质量有待评价；真实世界研究通常存在较多的偏倚和混杂（包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等），研究结论可能存在挑战。 二、常见真实世界数据来源 常见的真实世界数据包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。此外，真实世界数据还可包括在医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、退市、处置等过程中产生的数据（如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等）。 真实世界数据依其来源及特征，包括但不限于以下情形： （一）产生于健康医疗服务的提供和付费过程，基于管理目的生成，如医院电子病历数据、医保数据、健康档案等。 （二）基于数据库建立时的研究目的，设立统一的数据标准和数据收集模式，在常规临床实践中形成并建立的数据资源，如器械登记数据等。 三、真实世界数据质量评价 良好的真实世界数据质量是开展真实世界研究的基础，直接影响真实世界研究生成的证据强度。真实世界数据质量评价，在遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全的基础上，需关注数据的相关性和可靠性。数据的相关性，指的是数据是否可充分回答与研究目的相关的临床问题，包括数据是否涵盖研究人群数据，
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)
附件 真实世界数据用于医疗器械临床评价技术 指导原则（试行） 本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。 本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。 一、概述 （一）真实世界数据与证据 本指导原则所述真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据。 围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据，运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。 真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器 —1 —
械使用、风险/收益相关的临床证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。 （二）真实世界研究的优势与局限性 相比于传统临床试验，一般来说，真实世界研究在现实环境下开展，对纳入患者限定相对更少，样本量可能较大，更可能获得长期临床结局，研究结果的外推性可能较好。真实世界研究可使用多种数据，如医院病历数据、登记数据、医疗保险数据等。真实世界研究还可用于观察罕见严重不良事件，回答罕见疾病诊疗相关问题，评价临床结局在不同人群、不同医疗环境、不同使用方法之间的差异等。 真实世界研究的局限性包括但不限于，真实世界数据来源众多，数据质量有待评价；真实世界研究通常存在较多的偏倚和混杂（包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等），研究结论可能存在挑战。 二、常见真实世界数据来源 常见的真实世界数据包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。此外，真实世界数据还可包括在医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、退市、处置等过程中产生的数据（如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等）。 —2 —
真实世界研究标准：RECORD清单和GRACE清单的解读
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/a66354660.html, 真实世界研究标准：RECORD清单和GRACE清单的解读 作者：廖星章轶立谢雁鸣 来源：《中国中药杂志》2015年第24期 [摘要] 该文就近年来国际上发布的观察性流行病学研究报告规范STROBE的扩展板“RECORD声明”（reporting of studies conducted using routinely collected data，RECORD），即“常规医疗数据研究的报告规范声明”和国际药物流行病学会签署的“好的比较效益研究”（good research for comparative effectiveness，GRACE）清单进行解读。以期为国内学者从事真实世界研究，特别是有关比较效益研究和使用日常常规医疗数据研究的报告规范提供参考信息。 [关键词] RECORD清单；GRACE清单；真实世界；报告规范 [Abstract] Statement of the REporting of studies conducted using routinely collected data （RECORD） and evaluating checklist of good research for comparative effectiveness（GRACE）were translated and introduced in this paper. The two evaluation tools would help researchers of Chinese medicine to conduct real world study in future. RECORD statement focus on unique aspects of studies conducted with routinely collected health data and the perceived need for better reporting of methodological issues. Researchers of comparative effectiveness research could refer to GRACE checklist. It was believed that researchers of Chinese medicines who were keen on real world studies would be benefited from the two tools. [Key words] RECORD checklist； GRACE checklist； real world； reporting standardization doi：10.4268/cjcmm20152403 近几年来，医学研究领域进入一个“高概念”的时代，新生的概念和理念层出不穷。从早期效力（efficacy）研究到效果（effectiveness）研究之争，再从临床流行病学衍生的循证医学，到现如今的真实世界研究（real world study）、实效研究（pragmatic research）、比较效益研究（comparative effective research，CER）和注册登记研究（registry study）、转化医学（translation medicine）、精准医疗（precision medicine）等。医学研究的发展导向已经从理想状态走向现实和实际。具体来说，研究者们不再一味追求经典随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）解决一切问题，而是转向观察性研究，如队列研究。观察性研究较随机对照研究，就数据收集来源上看，更具优势，如可以对当下大数据时代下的医疗电子数据以及其他医疗日常实践的数据（如医保数据、医院HIS数据）进行研究，即真实世界下的数据。这对于研究结果的外延性来讲，更具推广性。而对于当下热门的比较效益研究特别是一些安全性研究来讲，这些来自真实世界的大样本数据更为合适。对于以往各种经典设计的研究，目前医学研究领域已经有许多规范的公认的报告标准。国内研究者也在这方面越来越强调这些报告标准的遵循[1]。而对于近年来国内大样本观察性研究，特别是来自真实世界电子医疗数据等临床