奥沙利铂的使用及研究

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西妥昔单抗临床应用新进展
刘加葳（复旦大学肿瘤医院药剂科上海市２０００３２）
西妥昔单抗（爱必妥，ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｃ２２５，ｅｒｂｉｔｕｘ）是一种１９６－单克隆抗体，本品可与表达于正
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奥沙利铂的使用及研究
刘岩峥 （甘肃省肿瘤医院药剂科７３００５０） 恶性肿瘤是世界公认的对人类健康危害最大的疾病之一，其危害性仅次于心血管疾病。专家预 计２０１５年发达国家癌症死亡人数将近３００万人，发展中国家近６００万人，全球预计死亡人数高达 ９００万人，癌症将成为人类健康的第一杀手。因此加强肿瘤治疗的研究，提高现有各种治疗手段的 效果，降低癌症死亡率，减少复发率，改善癌症患者的生活质量，是临床医务工作者的急迫职责。在肿 瘤治疗中，化疗是当前肿瘤治疗的重要方法之一。近年来，在众多化疗药物中，奥沙利铂以其高效、 低毒的特点备受临床推崇。 铂类配合物是一类抗肿瘤作用较强、抗肿瘤谱较广的药物。顺铂是第一代也是最早用于临床的 铂类配合物。它对睾丸肿瘤和骨肉瘤的疗效较好，其次为卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、头颈部癌、食管 癌、胃癌、淋巴癌、膀胱癌等也有治疗作用。但由于顺铂的肾毒性、耳毒性、神经毒性等限制了其 用药剂量，因此临床应用时必需根据顺铂的使用剂量给予相应的水化利尿。卡铂作为第二代铂类抗癌 药，作用机制与顺铂相似，但其抗肿瘤效果不如顺铂，毒性比顺铂小，因此使用剂量可比顺铂高很多。 主要适用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部鳞癌，亦可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮 癌、子宫颈癌和子宫内膜癌。卡铂的肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较顺铂轻，药物易溶解， 不需水化利尿，但骨髓抑制较重，对一些不能继续接受顺铂治疗的病人可以接受卡铂的治疗。奥沙利 铂是第一个对顺铂抗药，Ｌ１２１０没有交叉抗药性的第三代铂类化合物，其抗癌作用及毒副作用较顺铂 卡铂有着一定的优势，下面着重介绍一下草酸铂～奥沙利铂（Ｏｘａｌ ｉｐｌａｔ ｉｎ）。 １．抗癌机理及作用对比 奥沙利铂化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，于１９９６年在法国获得批准上市，目前我国已生 产并用于临床。研究证实其药理学特性与其他铂类药物相似，抗癌机制均是以ＤＮＡ为靶作用的部位， 铂原子嵌入ＤＮＡ内的碱基上形成复合体丽破坏ＤＮＡ功能，阻断ＤＮＡ的复制与转录，从而抑制ＤＮＡ的 合成。杨凯，周绍棠将奥沙利铂、顺铂和卡铂对结肠癌抗肿瘤作用作了对比性研究，发现奥沙利铂 单用或联用都比其他铂类引起的凋亡率和抑制率高，二者抗瘤谱不同，无交叉耐药。另外，发现卡铂 与５一ＦＵ没有协同作用，而顺铂、奥沙利铂与５一Ｆ１Ｊ均有协同作用。但奥沙利铂与５一ＦＵ的协同作用 比顺铂与５一ＦＵ要强得多，故奥沙利铂是铂类化疗药物中抗瘤作用最好的，同时，在铂类中与５一ＦＵ的 协同作用最强。 ２．适应症及应用 奥沙利铂作为第二线化疗药应用于临床，以更好的抗瘤活性，较小的毒副作用，而倍受青睐。奥沙 利铂对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效。奥沙利
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铂与其它抗肿瘤药物也有协同作用。邓文春应用奥沙利铂联合表阿霉素和氟尿嘧啶（方案）治疗晚期 胃癌，４８例患者中完全缓解３例，部分缓解２５例，总有效率为５８．３３％。主要毒副作用为骨髓抑制， 消化道反应和周围神经毒性，但患者能较好耐受。 刘秀丽等采用口服卡培他滨与奥沙利铂联合应用 治疗老年进展期胃癌，取得了一定的疗效， 总有效率为５５．６％， 中位缓解期８个月， 中位生存 期１２．３个月，最长生存时间３１个月，５４例均无严重的不良反应发生。宋小敏等用奥沙利铂联合氟 脲嘧啶、Ⅱ叶酸钙治疗晚期人肠癌，观察其近期疗效和不良反应，共治疗２０例，总有效率４５％，得 出本方案治疗晚期大肠癌疗效确切，不良反应轻，是治疗晚期人肠癌的理想方案。 另外，邵棋等人研究了吉两他滨和奥沙利铂联合使用治疗中晚期恶性肿瘤的化疗方案，涉及到 胰腺癌，非小细胞肺癌，泌尿生殖系统肿瘤，肝Ｈ日系统肿瘤以及乳腺癌等，总结出这种方案能用于 一线治疗的有胰腺癌、膀胱癌及尿路上皮癌、胆系腺癌、恶性胸膜间皮瘤中晚期病例，可试用于原发 性肝细胞癌、肝动脉栓塞前、宫颈癌手术或同期化放疗前的诱导化疗以及胃癌和原发性肝癌中晚期 病例。二线治疗可用于非小细胞肺癌、。肾细胞癌、精原细胞癌、卵巢癌和一线治疗适用瘤种。 ３．不良反应及预防 奥沙利铂是第三代铂类广谱抗癌药，其毒性低，不良反应主要表现为神经毒性、胃肠道反应及 血液学毒性，大部分患者可耐受。如骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、对寒冷敏感的肢（趾）端 感觉异常，以及其它蓄积性外周感觉神经异常表现，加用维生素Ｂ族可减轻症状。奥沙利铂无肾、 耳毒性，不致脱发。在使用过程中，一般无严重不良反应发生，且很少见于首次使用时。 但个别患 者可有严重过敏反应，如休克、呼吸困难、喉头水肿等，常常在使用多次后出现。奥沙利铂过敏反 应的发生机制目前尚不清楚，可能与患者自身非免疫介质组胺或细胞因子的释放有关， 药品质量、 给药途径、给药速度及浓度、既往接触史以及疾病的状态等对于药物过敏反应的发生也有一定影响。 使用该药前要对患者进行全面评估，包括肾功能、血象及神经学检查，询问患者有无各类药物过敏 史及过敏家族史，做好用药指导。化疗方案确定后，向患者及家属讲解外周神经毒性反应的症状， 备毛线手套，化疗当天患者开始戴手套，以免接触床档、输液架等金属器物有冷感而加重肢端麻木。 因低温刺激可诱发咽喉痉挛，故指导用温水刷牙、漱口：洗头、洗脸、洗手、沐浴均用热水；饮食 温软，水果用热水浸泡加温后食用。加强保暖，防．１｝：受凉。Ｌ－ＯＨＰ化疗期间如化疗药外渗，不得按 常规冰敷， 应局部用利多卡因加地塞米松封闭后以洗疗妥外涂。随着此药的的广泛应用，医护人员 对此药神经毒性的认识越米越深刻，并采取了一系列干预措施，降低了Ｌ－０ＨＰ神经毒性反应发生率。 过敏反应虽少见， 但不可避免。对Ｌ－０ＨＰ轻度过敏反应的患者，可通过在下一疗程预防应用抗组胺 药和类同醇治疗而改善。 ４．其他 随着铂类药物ｌ临床应用中毒性和耐药性等问题的出现，多年来学者不断深入研究合成了３０００ 多个新铂类配合物，其中２８个进入临床试验，但至今只有顺铂、卡铂、奈达铂、草酸铂和宋铂获得 批准，有１８个配合物因活性低或毒性大而被放弃。目前还有５个铂配合物正处丁二临床研究的不同阶 段。如环己二胺脂肪酸合铂（Ｌ—ＮＤＤＰ），乙酸铂（ＪＭ－２１６），乐铂，氨基环戊胺基苹果酸合铂（环铂 Ｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）等等，本文中将不再一一介绍。 多年的临床研究肯定了铂类配合物的抗癌价值，尤其是第三代药物奥沙利铂疗效确切，比起顺 铂，卡铂治疗效果佳，不良反应轻，容易耐受，对晚期胃癌，晚期非小细胞肺癌，大肠癌，卵巢癌 等有较好的疗效，但是仍有许多不理想的因素存在。目前这些铂族金属抗肿瘤药口服活性低，都是静 脉给药，患者需住院治疗，冈此在开发对食管癌、结直肠癌和前列腺癌等有效的新抗癌铂类药物的同 时，更期待有其它剂型和可综合应用的ｎＮ齐＇Ｊ型、局部应用和放射增敏等新抗癌铂配合物不断问世， 以供临床应用。
５．５其他问题 在发展新的治疗手段、治疗策略的同时，也应该重视疗效评价系统。对ＣＳＣ靶向治疗来说，临 床相关性最好的评价方法是建立移植肿瘤模型，但该法费力且耗时，许多试验室已经开始采用体外 实验的方法评价ＣＳＣ靶向治疗的效果，如琼脂糖计数（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｒｅａｄ－ｏｕｔｓ），包括肿瘤细胞组成 （用免疫表型评价）、增殖、分化，以及用连续传代的克隆形成试验来评价自我更新能力。使用这些 试验方法，研究者己经揭示了ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路在恶性肿瘤细胞及Ｎｏｔｃｈ通路在胚胎性脑肿瘤如髓 母细胞瘤中的作用。但前者无法显示体内功能，因此在将体外研究结果应用于体内时要慎重。 应注意采用联合治疗的策略。原因如前所述，细胞内信号传导时一个网络，对一条通路的抑制 不能覆盖所有，肿瘤可以发展出许多代偿性通路。而且肿瘤组织中不仅存在肿瘤干细胞，还存在大 量的分化的肿瘤细胞，尤其在肿瘤负荷较为严重时，更应先用化学治疗降低肿瘤负荷，再联合应用 靶向治疗来消灭肿瘤干细胞。例如ＩＬ一４是许多肿瘤自分泌的生存因子，Ｔｏｄａｒｏ等通过体内、外试 验发现在ＯＡＸ，５一ＦＵ或ＴＲＡＩＬ前对ＣＤｌ３３＋直肠癌细胞及细胞球给予针对ＩＬ－４的中和抗体，均可以 引起细胞死亡增加，向肿瘤内单独注射ＩＬ－４中和抗体不能够抑制肿瘤生长，但是当在ＯＸＡ后给药后 却可以显著减轻肿瘤负荷。说明了化疗药物和靶向药联合应用的重要性。