神经综述：长脊髓脱髓鞘病变的相关抗体及常见疾病MRI特征

神经综述：长脊髓脱髓鞘病变的相关抗体及常见疾病MRI

特征

长脊髓病变（longitudinally extensive spinal cord lesions，LESCLs）指脊髓矢状位MRI病变超过3个椎体节段的脊髓病变，常见于特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating diseases，IIDDs）。IIDDs主要包括视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（acute demyelinating encephalmyelitis，ADEM）、长节段横贯性脊髓炎（long extensive transverse myelitis，LETM）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等。本文中后述内容中LESCLs均特指所有累及脊髓超过3个椎体节段的IIDDs。LESCLs是NMOSD的六大核心症状之一，2004年Lennon 等在视神经脊髓炎患者血清中发现了NMO‐IgG[即水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体，该抗体是区分NMOSD 与MS的主要血清学依据，并于2015年作为分类依据被纳入NMOSD的诊断标准]，此后NMOSD、AQP4抗体、LESCLs的影像学表现成为LESCLs相关研究的重点。2011

年Mader等在NMOSD及其高危综合征中发现血清AQP4抗体阴性的部分患者可出现MOG抗体阳性，使MOG抗体逐步成为新的研究热点；2013年Tzartos等在NMOSD、

MS及未归类LESCLs患者血清中使用放射免疫沉淀法（radio‐immunoprecipitation assay，RIPA）检出水通道蛋白AQP1（aquaporin‐1）抗体，但其检验方法、阳性率及临床意义尚有争议。本文就现己发现的LESCLs的相关抗体以及常见疾病的MRI特点进行综述，以期提高对本类疾病的认识。

01LESCLs相关抗体

LESCLs发病前多有感染或疫苗接种病史，高度提示LESCLs 的发病与自身免疫相关。目前文献报道参与LESCLs发病的血清抗体主要包括AQP4抗体、AQP1抗体、MOG抗体等，不同抗体在不同疾病中分布各异。目前关于血清AQP4抗体阳性的LESCLs的研究结论已较为明确。由于血清

AQP4抗体阴性的LESCLs与阳性患者具有明显不同的性别分布比例、临床影像表现及预后，且部分阴性患者血清中可检测到AQP1抗体或抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体，提示可能有AQP4抗体以外的免疫机制参与其发病。1.1 相关抗体

1.1.1 AQP4抗体：AQP4最初于1994年由Hasegawa在鼠肺中发现，AQP4单体有M1、M23两种亚型，通常聚集成异四聚体，再形成主要以M23为核心、M1位于周边的正交的颗粒阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）。AQP4广泛分布于肾（集合管）、胃（壁细胞）、呼吸道、腺

体、骨骼肌等处的上皮细胞，最强表达于中枢神经系统，是脑、脊髓、视神经中最丰富的水通道蛋白，主要表达于软膜下的胶质界膜（glial‐limiting membrane）、血-脑屏障处星形细胞足突，也表达于室管膜细胞基底侧细胞膜、室管膜下星形细胞足突；在海马及缺乏血-脑屏障的室周器官（circum‐ventricular organs，CVOs）（如极后区）的星形细胞膜上，AQP4呈非极性分布（即足突与非足突部分分布无差别）。AQP4抗体属于IgG型抗体，以IgG1类为主。抗体依赖的AQP4丢失为NMOSD的典型特征。AQP4抗体主要存在于循环系统，可经血-脑屏障薄弱处进入中枢神经系统，或由分泌AQP4抗体的浆细胞在血-脑屏障破坏时进入中枢神经系统产生，进入中枢神经系统的AQP4抗体与星形细胞足突表面的AQP4胞外段三维构象表位选择性结合，激活补体、形成膜攻击复合物，进而损伤星形细胞、释放神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），在AQP4作用下更多星形细胞迁移至损伤部位，在抗体补体作用下启动正反馈效应，AQP4特异性效应T细胞进一步引发炎性反应，引起中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等的聚集，从而导致髓鞘脱失和轴索变性，胶质细胞增生形成脱髓鞘斑块。早期移除AQP4抗体可使新合成的AQP4重新分布于细胞膜表面，阻断AQP4抗体与抗原在中枢神经系统的结合或保持血-脑屏障的完整性可能减少NMOSD发

作造成的星形细胞的损伤以及永久的残疾，由此可见血清AQP4抗体在NMOSD的LESCLs形成中发挥重要的起始作用。

1.1.2 AQP1抗体：AQP1（最初称为CHIP28，单体大小为28000），作为第一个被认识的水通道蛋白，于1991年由Preston等在红细胞及肾小管上皮细胞膜上发现。AQP1抗体为哑铃型同源四聚体，广泛表达于全身血管内皮表面，主要与肾脏和肺部疾病有关，脑内血管仅见于CVOs血管内皮表面，也作为水通道和环鸟甘酸（cGMP）-门控离子通道表达于脉络丛上皮脑脊液一侧的细胞膜上，参与脑脊液分泌，在脊髓主要表达于无髓纤维的背根神经节及其投射的脊髓后角，与疼痛调节有关。Tzartos等发现，血清AQP1抗体也属于IgG1类抗体，由于健康对照及非脱髓鞘疾病对照组AQP1抗体检测阴性，推断其主要见于中枢神经系统慢性脱髓鞘疾病，并提出可作为IIDDs的新的潜在生物标记物。但Sanchez Gomar等2016年使用ELISA及CBA 法进行检测AQP1抗体，在复发性视神经炎（recurrent optic neuritis，rON）、MS、未归类LESCLs可检测出较高滴度，非脱髓鞘疾病中未检测出有效浓度，和Tzartos等的结果一致，而8例NMOSD也均未检测出有效滴度，推测可能与样本例数太少有关。在有脊髓病变的IIDDs中，AQP1抗体特异性与AQP1胞外a、c、e段结合（与a结合更多