磺酰脲类降糖药的合成
磺酰脲类口服降糖药(严选内容)
糖尿病患者口服磺酰脲类和非磺酰脲类用药教育磺酰脲类口服降糖药属于促胰岛素分泌药，临床主要用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单纯饮食控制无效者。
三代：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代：格列本脲、格列吡嗪，作用可增加数十至上百倍；第三代：格列美脲、格列齐特，不仅可降血糖，且能改变血小板功能，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向的问题可能有益。
药理作用：1、降血糖：该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用。
机制是：1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素。
作用于B细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰岛素释放，使血糖下降。
2）降低血清糖原水平。
3）增加胰岛素与靶组织的结合能力。
2、对水排泄的影响：格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，而是促进ADH 分泌和增强其作用的结果，可用于尿崩症。
3、对凝血功能的影响：这是第三代磺酰脲类的特点，能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成。
体内过程：磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化化合物，并迅速从尿中排出。
甲苯磺丁脲口服后3~5h 达峰值，t1/2约8h作用维持6~12h，每日给药三次；氯磺丙脲t1/2长约36h，部分以原形由肾小管分泌排出，排泄缓慢，每天只需给药一次；格列本脲口服后2~6h 血浆浓度达高峰，作用维持15h，每天用药1~2次；格列吡嗪口服后1~2h达峰浓度，t1/2约2~4h，作用维持6~10h，灭活及排泄快，较少发生低血糖；格列齐特吸收速度因人而异，t1/2约为10h，95%在肝内代谢，5%原形自尿排泄；格列喹酮作用时间维持8h，5%经肾脏排泄；格列美脲与受体结合及解离的速度皆较格列本脲快，较少引起较重的低血糖。
本品口服后较迅速而完全吸收，空腹或进食时对吸收无明显影响，达峰时间为2~3h，血浆半衰期约为5~8h，作用持续24h，每天只需给药一次。
格列喹酮合成工艺
2．1 单因素实验
2．1．1 反应时间对收率的影响 将17．5 g 4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异
喹啉基)乙基]苯磺酰胺溶于250 mL DMF中，然后加入 甲醇钠2．8 g，搅拌至溶解，降温至3℃左右，滴加环 己异氰酸酯8．4 g，滴加完毕，0℃左右再继续反应， 设定不同的反应时间，按已定方法进行处理，研究不 同的反应时间对反应收率的影响． 假设，通过实验得出反应时间在a~b小时为最适合的 反应时间，此时产率较高，且副反应发生较少。
二、讨论
本实验以4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异 喹啉基)乙基]苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一 步反应合成格列喹酮，根据参考文献，在合成格列 喹酮时反应温度控制在0～5℃时收率最高，本实验 在固定反应温度的基础上，通过单因素实验考察了 反应过程中反应时间、环己异氰酸酯用量、甲醇钠 的用量3种因素对实验的影响，并在此基础上进行 了正交实验，现分别讨论如下：
一、实验部分
1．1 仪器与试药 所用试剂均为化学纯，水为重蒸馏水，数字熔点仪(WRS
一1B，上海易测仪器设备有限公司)，电子分析天平 (FA2004，上海精密科学股份有限公司)，循环水式真空 泵(SHZ—D，河南巩义市英峪仪器厂)，直热电热套(DM， 山东鄄城华鲁有限公司)，定时电动搅拌器($7401，山东 鄄城华鲁有限公司)，电热鼓风干燥箱(BPG-9070A，上 海一恒科技有限公司)，核磁共振仪(BRUKER ARX．500MHz德国BRUKER公司)等．
假设实验得出当4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧 代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠摩尔投料比达到 e~f时，产物收率最高，继续增大甲醇钠的用量，反而 使反应产率下降，则此时的投料比为最佳投料比。
利尿药及合成降血糖药
呋塞米
但完全没有碳酸肝酶抑制作用。主要抑 制肾脏髓质升支部位Na+ 、 CI- 、 H2O的 再吸收，亦影响近曲小管和远曲小管而 发挥作用。 起效快，作用时效短
呋塞米
可用于急性左心衰、肺水肿、脑 水肿、高血压及慢性肾功能不全
（3）氢氯噻嗪
抑制 髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段 对Na+ 、 CI- 、 H2O的再吸收而发挥作用
利尿作用很弱
乙酰唑胺
乙酰唑胺抑制碳酸肝酶的能力是磺胺类的1000倍 主要用于治疗青光眼、脑水肿
眼房水循环障碍（如房水排出受阻）会造成眼 内压增高（青光眼）。乙酰唑胺可抑制碳酸肝 酶、增强Na+ 、H2O的排出量，从而降低眼内压
（2）呋塞米
利尿作用很弱
4-氨基-6-氯-1，3苯二磺酰胺
利尿作用明显增强
活性更强
临床用于慢性心功能不全、原发性高血压等 氢氯噻嗪
氢化RCOOH来自HCOOH4-酰氨基-6-氯-1，3苯二磺酰胺
可增强利尿作用
4-氨基-6-氯-1，3苯二磺酰胺
构效研究
氯噻嗪
口服有效的低毒 利尿药
（4）构效关系
氢氯噻嗪和氯噻嗪为先导化合物合成出许多苯并噻嗪类利尿药， 其构效关系如下：
可用酮基置换砜基
除去砜基或被其他基团取 代失去利尿活性
胺基H 被烷基取代 作用时效延长
无双键较有双键活性高
引入吸电子基活性更高，尤以CI、 CF3 活性最高；推电子基如OCH3等 导致活性降低
（6）螺内酯 螺内酯
螺内酯是盐皮质激素（醛固酮）受体阻断剂，它 能竞争性抑制醛固酮与胞浆内的盐皮质激素受体
结合，从而发挥保钾利钠作用。
（3）格列本脲
格列本脲
药物化学简答题
抗生素1.抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。
(1)β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林(2)四环素类抗生素:四环素(3)氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素(4)大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素(5)其他:氯霉素2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示。
(1)在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛。
另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛。
在弱酸(pH=4)的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。
(2)在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。
(3)在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸(青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛)。
3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。
(1)耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性。
为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。
(2)耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环。
(3)广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用。
格列本脲的结构、性质、鉴别与合成.
O
O S O
O
O O S O Cl H N O N H
O N H
NH 2 N H
氨化 NH3
Cl
缩合 环己基 异腈酸
O
格列苯脲的代谢
本品通过促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素；抑制肝糖原分 解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；也可能 增加胰外组织对胰岛素的敏感性和对糖的利用。能降低
空腹血糖与餐后血糖。
本品在干燥下比较稳定，但对湿度敏感，能发生水解。
O O O S N H O N H
H 2O
O O Cl O CH3 N H + CO2
O S NH2 NH2 +
Cl O
N H
CH3
格列本脲的鉴别
1、取本品，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液 ，照紫外-可见分光光度法测定，在274nm与300nm的波长 处有最大吸收，在272nm与278nm的波长处有最小吸收。
氯化 Ci2
Cl O
甲基化 CH3I
Cl
酰氯化 SOCl2
Cl
O S O N H O O S O NH 2 N H O O Cl O O S
O Cl
缩合
Cl
氯磺化 Cl ClSO3H
O
C 6H 5CH2CH2NH2
N H
O N H
O N H
氨化 NH3
缩合 环己基 异腈酸
Cl H N O
格列本脲的合成
本品代谢主要是脂环的羟基化氧化而失活，代谢产物反
式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲仍具有15%的
活性。
临床应用
本品是胰岛素分泌促进剂，为第二代磺酰脲类口服降 糖药的第一个药物。用于治疗轻、中度Ⅱ型糖尿病。
磺酰脲类降糖药物的作用机制
磺酰脲类降糖药物的作⽤机制磺酰脲类降糖药物的作⽤机制班级：02⼝腔姓名：刘晓默指导教师：王⼦梅、徐锦【摘要】磺酰脲（SU）类降糖药是20世纪50年代中期第⼀个问世的⼝服降糖药，主要适⽤于II型糖尿病。
本⽂主要对其发展简史、药物在体内的作⽤机制即胰腺内和胰腺外的作⽤机制做了综合论述。
尤其是对胰腺内的依赖ATP敏感的钾离⼦通道（K+-ATP）途径的作⽤机制论述详尽，对SUR的分⼦结构、基因结构、功能以及SUR1基因多态性与II型糖尿病的关系，论述的较为清晰。
【关键词】磺酰脲（SU）类降糖药、依赖ATP敏感的钾离⼦通道（K+-ATP）、甲苯磺丁脲、格列美脲、磺酰脲类受体（SUR）、SUR基因【Abstract】Sulphonylurea（SU）is the first oral Antidiabetic Drug in the middle of 1900s, wich is used in Type II diabetes. The article introduces its history and its Pharmacological actions in the body. Particularly the pathway of ATP depended potassium channel in the pancreas is demonstrated exhaustively. The SUR molecule structure, gene structure, function and the multiplicity of SUR1 gene are discussed clearly.【Key words】diabetes , sulphonylurea（SU）, sulphonylurea receptor ( SUR ), SUR gene⼀、磺酰脲类降糖药物发展简史[1]磺酰脲（sulphonylurea, SU）类降糖药问世，已有半个多世纪了。
药物化学(第8版)尤启冬12降血糖药、骨质疏松治疗药物及利尿药
第十二章降血糖药、骨质疏松治疗药物及利尿药Hypoglycemic Drugs，Osteoporosis Drugsand Diuretics概述糖尿病是一种常见病。
它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病,可出现“三多一少”（多尿、多饮、多食、体重减少出现疲乏和消瘦）等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。
降血糖药通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。
Ⅰ型糖尿病多发生于青少年，病人胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。
Ⅱ型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，主要病因是机体对胰岛素不敏感（即胰岛素抵抗）。
胰岛素抵抗是指体内组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。
胰岛素是由人体胰腺β细胞分泌的身体内惟一的降血糖激素。
糖尿病目前不能根治，但可以良好的控制。
如果在医师的指导下，正确运用好现在的三类基本疗法，包括饮食、运动、降糖药物的综合疗法，而进行终生治疗，绝大多数患者可以同正常人一样生活和工作。
降糖药胰岛素类：胰岛素等口服降糖药磺酰脲类：甲苯磺丁脲格列本脲等双胍类：二甲双胍等α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖等促进胰岛素分泌剂：瑞格列奈等噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮等分类第一节降血糖药物Hypoglycemic Drugs糖尿病胰岛素依赖型（Ⅰ型）—胰岛素及其类似物非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂α-葡萄糖苷酶抑制剂一、胰岛素及其类似物胰岛素是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。
Glu-Val-Ile-Gly-HGln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu Asn-Val-Phe-H HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg A链B链人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。
利尿药及合成降血糖药物PPT课件
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
降糖药: 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)
OO O
S
1
N H
2、酸碱性
• 含磺酰脲 • 具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。（酸
碱滴定法进行含量测定）
OO O S NN HH
OO O S NN Na H
+ NaOH + H2O
3、稳定性
• 含脲 • 不稳定，在酸性溶液中受热易水解（鉴定）
OO O S NN HH
+ H2SO4 + H2O
OO
S
＋
NH 2
H2 N
的活性，减少肝糖产生。
临床用途
• 降糖作用较弱但安全有效； • 用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老
年糖尿病人； • 注射剂用于诊断胰岛素瘤。
盐酸二甲双胍 (Metformin Hydrochloride)
H H2N N N . HCl
NH NH
• 结构特点：双胍母核连接二个甲基侧链
作用及临床用途
• 在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧 化为羧基或羟基衍生物而失活，由肾脏排出。
HO O
OO O S NN HH
HO
OO O S NN HH
作用机制
• 刺激胰岛素分泌； • 同时减少肝脏对胰岛素的消除； • 还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛
素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合； • 增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶
利尿药及合成降血糖药物
第十章利尿药及合成降血糖药物要求:1、掌握口服降血糖药的结构类型。
掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。
熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。
熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。
了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。
了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。
2、掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。
掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。
了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。
第一节口服降血糖药一、糖尿病及降糖药的分类1.糖尿病一般可分为两类：1)I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM），胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年；2)II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM），胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖而缓解症状。
多见于成年人，尤其四十岁以上的人。
2.降糖药的分类1)磺酰脲类（Sulfonylureas)2)双胍类(Biguanides)3)葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素增效剂, 非磺酰脲结构口服降糖药.二、甲苯磺丁脲Tolbutamide1.化学名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺2.英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).3.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。
易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。
mp:126-130°C.4.理化性质Tolbutamide具有酸性，可溶于碱。
可用酸碱滴定法进行含量测定。
5.稳定性在酸中脲不稳定，受热易分解。
析出对甲苯磺酰胺沉淀mp 138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺的臭味.6.合成7.代谢与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用8.发现1)1942年，Janbon等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑（IPTD）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。
磺脲类降糖药
磺脲类降糖药瑞易宁--第二代磺脲类降糖药，起效快，耐受好，副作用药剂名称：格列吡嗪药理作用：·瑞易宁的活性成分为格列吡嗪，采用“胃肠道治疗系统”制备的控释片剂·本药是一种磺脲类口服降血糖药，通过刺激胰腺释放胰岛素，产生急性降低血糖作用 ·另一个重要作用机制是胰腺外效应，增加胰岛素敏感性并降低肝糖生成·糖尿病病人服用后，对膳食的胰岛素趋化反应增加·治疗6个月后，餐后胰岛素和C-肽反应持续增强，空腹胰岛素水平无显著增加·每天服5mg、10mg和20mg，治疗中、重度糖尿病者，统计学上可显著降低血红蛋白A1 C、空腹血糖和餐后血糖·药物疗效在年轻及老人中相似，也不受性别、种族或体重的影响·在长期试验中，瑞易宁的作用效果在81%的病人中保持至12个月，可有效地控制血糖，并且对病人的血脂蛋白无有害影响用法用量：· II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM）患者的初始剂量为5mg/次/日·根据血糖情况来调整剂量，最大剂量为20mg/次/日禁忌症：糖尿病酮症酸中毒者不良反应：乏力、头痛、头晕、紧张、震颤、腹泻、胃肠胀气及低血糖，但以上不良反应较少见，一般都能耐受。
注意事项：·严重胃肠道狭窄的病人慎用·肾或肝功能损害的病人须延长给药间隔·注意避免发生低血糖·发热、创伤、感染或行外科手术时，可发生血糖失控，届时应及时调整用量或临时改用胰岛素·长期用药可致药效降低，所以应定期监测血糖、尿糖、血红蛋白A1c·儿童、老年病人、妊娠和哺乳妇女慎用剂型规格：控释片：5mg/片，14片/盒格列美脲,第三代磺脲类降糖药什么是格列美脲?格列美脲属于长效磺酰脲类口服降糖药物，使用后可增加胰岛素的分泌量，一般被归为第三代磺酰脲类促胰岛素分泌剂。
此外，本药还有改善胰岛素敏感性的作用。
磺酰脲类降糖药的合成课件
饮食与运动配合
在使用磺酰脲类药物期间，应保持合 理的饮食和适当的运动，以增强治疗 效果。
注意药物相互作用
磺酰脲类药物可能与其他药物发生相 互作用，使用时应告知医生其他用药 情况。
磺酰脲类降糖药的禁忌症
严重肝肾功能不全
由于磺酰脲类药物主要经肝肾代谢，因此严重肝肾功能不全者禁用。
孕妇及哺乳期妇女
孕妇及哺乳期妇女不宜使用磺酰脲类药物，以避免对胎儿或婴儿造成不良影响。
VS
增强胰岛素敏感性
部分磺酰脲类降糖药可以增强细胞对胰岛 素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的摄取和 利用能力。
磺酰脲类降糖药对其他生理功能的影响
对心血管系统的影
响
长期使用磺酰脲类降糖药可能对 心血管系统产生一定影响，如增 加动脉粥样硬化的风险。
对肾脏的影响
磺酰脲类降糖药可能会对肾脏产 生一定影响，如增加肾脏负担和 损伤的风险。
磺酰脲类降糖药通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲 受体结合，刺激胰岛细胞释放更多的胰岛素。
磺酰脲类降糖药主要作用于胰岛β细胞膜上的 KATP（钾离子-腺苷酸环化酶）通道，抑制其 活性，使胰岛细胞去极化，从而释放胰岛素。
磺酰脲类降糖药的作用机制与胰岛素不同，它 不直接参与胰岛素的合成或释放，而是通过刺 激胰岛细胞释放胰岛素来降低血糖。
深入研究和了解磺酰脲类降糖药的作用机制 ，为新药的研发提供理论支持。
探究磺酰脲类降糖药与其他药物的相互作用 机制，以预测和减少潜在的药物相互作用风
险。
2023
REPORTING
THANKS
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过敏反应
部分患者可能出现皮疹、荨麻疹等过敏反应 。
肝功能异常
长期使用磺酰脲类药物可能对肝功能造成一 定影响，需定期监测肝功能。
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ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。
第三代磺酰脲类降糖药
O NN
H
O
OO
时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂
量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。
格列齐特（达美康）
英文名称：Gliclazide 分子式：C15H21N3O3S CAS 号: 21187-98-4
H N S
H N
N
O OO
达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌 的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血 症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制， 增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。
第二代磺酰脲类降糖药
第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血
浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第
二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强
100倍。
此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列
吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，
改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变，
作用机理
磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子 通道（KATP）促进胰岛β细胞释放胰岛素实现降糖作用。
β细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物
通过与调节亚基（SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起
KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开
放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰
糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。
第二代磺酰脲类降糖药
第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第
二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己 基侧链。
第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列
吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服
吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血
药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排
出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。
格列吡嗪
英文名：Glipizide CAS 号: 29094-61-9
O
N N H
N
O OO S NN HH
分子式 C21 H27 N5 O4 S 格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小
一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取 代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。 乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显
著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消
失。
第一代磺脲类降糖药
第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力
低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常
需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良
次表明了磺胺类药物的胰腺依赖性降糖作用。
1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类 衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大 而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改 动。1956 年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学 工作者不断探索研究，进行了无数 次的试验和改进，相继 研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。
格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由
于其主要经肾脏代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。
第二代磺酰脲类药物
随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式，
代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪，
格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛
素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类
管不良反应的几率较小。
OO O
S
R1
N H
R2 N H
格列苯脲
O
英文名称：Glibenclamide Cl
N
CAS号：10238-21-8
H
O
分子式： C23H28ClN3O5S
OO SN H
在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰
期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期
约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其
磺酰脲类降糖药的合成
S1210053 周牧星 S1210063 袁 铎 S1210058 程 勇 S1210059 魏强强
本次报告框架
磺酰脲类药物的发现 磺酰脲类药物的作用机理 代表药物 代表药物的合成路线 简评
磺脲类药物的发现
磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942年， Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现 部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺类药 物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移除胰 腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现的， 这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在磺胺 类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，再
反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时
间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反
应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适
当等不良反应，导致目前临床上极少使用。
甲苯磺丁脲
O OO S NN HH
英文名称：Tolbutamide CAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S
为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g， 每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。
OO O
S
R1
N H
R2 N H
甲苯磺丁脲 第一代磺 酰脲类药 物
氯磺丙脲
第二代 磺酰脲 类降糖 药
格列苯脲 格列吡嗪
第三代磺 格列美脲 酰脲类降 糖药
OO O
S
R1
N H
R1
R2 N H
Cl
O Cl
N H O
O N
N H N
O
NN H
OLeabharlann R2Me第一代磺脲类降糖药
第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第
岛素释放入血。
在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰
岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过
提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。
该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构，
但各自取代基R不同。
由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用， 后者决定作用强度和持续时间。