中国心血管疾病多效复方片研发的共识与建议(最全版)

中国心血管疾病多效复方片研发的共识与建议（最全版）

一、中国心血管病的流行趋势与挑战

目前，我国心血管病(包括卒中)的患病率处于持续上升阶段[1]，2005年我国死亡人口中非传染性疾病(主要包括心血管病、糖尿病、癌症和慢性呼吸道疾病)所致死亡超过80%。心血管病死亡是非传染性疾病死亡的首位原因，占总死亡率的40%。2011年，中国的冠心病死亡人数已列世界第2位。世界卫生组织的数据显示：预测在下一个10年，全球非传染性疾病的死亡人数将增加17%。到2030年，每年将夺走5200万人的生命。全球80%以上的心血管病和糖尿病死亡病例将发生在低中等收入国家。欧美国家和日本经历了数十年的危险因素的综合防控，其心血管疾病的死亡率开始下降。而中国目前心血管病患病人数达2.3亿人，每年死于心血管疾病近350万人。中国面临心血管疾病患病和死亡人数迅猛增加的巨大挑战。

2010年心血管疾病在全球导致1700万人死亡，直接和间接经济损失约8630亿美元。这一经济损失预计在2030年将增至1.044万亿美元，增长22%。非传染性疾病给国民造成巨大的经济负担，仅心血管疾病在2030年前预计将耗费全球20万亿美元。中国心血管的发病率每年降低1%，则能产生经济效益10.7万亿美元。

2012年6月和8月，中华预防医学会和中华医学会心血管病学分会在北京组织国内预防医学和心血管领域的专家对中国研发心血管多效复方

片(Polypill)的社会和医疗需求、目标患者群、临床研发方案等关键问题进行了深入讨论，对中国研发心血管Polypill提供有价值的建议。

二、预防心血管事件的最佳策略是控制多重危险因素

不同危险因素对心血管病预后起叠加作用。约70%以上的高血压患者有至少除血压升高以外的一种危险因素，30%患者有3种以上危险因素。目前，中国心血管疾病流行未能够全面遏制的原因是多方面的，缺乏有效的一级预防干预和二级预防的系统管理和实施可能是主要问题。多重心血管危险因素控制是预防心血管病的最佳策略。2011年Ndindjock等[2]研究认为综合心血管危险因素管理比单一危险因素管理具有更好的成本效益比。如采用单一危险因素管理，60%的成年人需要治疗，每年每10万人中将避免157例心血管事件的发生；而如进行心血管综合危险因素管理，则仅有5%的成年人需要治疗，每年每10万人中将避免92例心血管事件发生。因此，同时进行心血管病综合风险管理成本效益比更优。三、心血管Polypill的研发历史与优势

21世纪初，出现了心血管疾病二级预防联合药物治疗的策略。2003年，Wald和Law等提出Polypill的概念，即由几种控制心血管疾病危险因素的不同药物组成的固定剂量复方制剂[3]。当时提出的Polypill组分包括3种半标准剂量的降压药物、抗血小板药物、他汀类药物、叶酸，可以降低80%的冠心病和脑血管事件。在心血管疾病低危人群，Polypill可将冠心病相对风险降低44% ，卒中相对风险降低21%；在心血管疾病高危人群，Polypill可将冠心病相对风险降低62%，卒中相对风险降低60%[4]。

固定复方制剂通常选择具有附加或协同作用的单药，且某些药物可抵消另一种药物的不良反应。此外，通过减少患者服用的单药数目，简化治疗，利于提高患者依从性。而用药依从性与治疗效果直接相关。根据一项11 900例患者的分析显示，20%～50%的非传染性疾病患者用药依从性差，减少患者服药的种类和次数可有效提高患者依从性，应用Polypill能够比常规单药联合治疗的患者依从性提高26%[5]。

在低中等收入国家，不仅存在依从性低的问题，高昂的治疗费用也是主要障碍之一，Polypill中所含的药物若以非专利形式生产将会对降低药物成本起到很大作用。经济模式分析显示固定复方制剂对降低心血管疾病负担具有很好的成本效益比，在低中等收入国家尤其显著。2009年阿根廷一项研究显示，应用Polypill分别治疗心血管风险为20%、10%和5%的人群，费用分别为3599美元、4113美元和4533美元，对心血管疾病风险20%以上的人群应用Polypill降低心血管疾病发生率具有更好的成本效益比[6]。

总之，与标准单药治疗比较，Polypill可增加患者的依从性，提高治疗的成本效益比。

四、心血管Polypill的临床证据

Polypill用于心血管疾病已完成如下5个研究，均针对心血管疾病一级预防(表1)。其中4项研究以安慰剂为对照，结果显示各种组方的Polypill 没有严重不良事件，没有药物间相互作用，耐受性很好。2011年Caduet Phase Ⅲ研究[7]采用Framinghan 10年心血管危险评估，对心血管多重

危险因素管理与常规疗法比较，结果显示多重危险因素控制策略显著降低Framinghan 10年心血管危险。

表1

Polypill已完成的临床研究

目前正在进行的大型研究有新西兰的IMPACT、澳大利亚的Kanyini-GAP、欧洲FOCUS和UMPIRE。FOCUS和UMPIRE为二级预防研究，IMPAC和Kanyini-GAP研究为一级预防研究(表2)。

表2

Polypill正在进行的临床研究

五、中国Polypill研发的问题

(一)Polypill的目标人群：

Polypill能够满足心血管患者疾病防控的普遍需求。Polypill既可用于心血管疾病一级预防(≥1个危险因素患者)，也可以用于二级预防。在一级预防人群，应参考冠心病危险评分。中国高血压患者的目标人群大，中国60岁以上老年人口的高血压患病率为54%，血脂异常的患病率为52%，故高血压患者可能是Polypill的主要目标人群。在二级预防人群，因常常合并肾病、糖尿病等并发症，治疗的个体化需求较高。Polypill研发可考虑几种不同组分的片剂选择，在增加患者依从性的同时兼顾个体化治疗需求。

(二)Polypill的组方成分：

Polypill复方选择原则为临床上联合治疗最常用的药物；降压、降脂疗效明确；单方或部分联合应用的循证依据充分；不良反应少且无药物相互作用。基于心血管疾病一级预防和二级预防的需求，主要组方通常包括：降压药物、调脂药物和抗栓药物。国际市场研究集团益普索(Ipsos)2011年在中国的《社区卫生中心和医院心血管复方制剂的调研报告》统计显示，目前国内心血管疾病的治疗面临患者依从性低和治疗费用高两大主要挑战，在冠心病合并症中发生率最高的是高血压和高脂血症；大约40%以上患者使用多种药物联合治疗，最常用药物包括阿司匹林、他汀类药物、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂等联合。1．降压药物：

在中国，降压药中钙通道阻滞剂在临床使用最为广泛，具有较好疗效和安全性。另外，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂中，服用血管紧