天然产物结构修饰ppt课件
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10
提高产率1：
白桦脂醇 有消炎、抗病毒
均为羽扇烷型三萜类化合物。 白桦脂酸
抑制头发纤维中蛋白质溶解 改善受损头发光泽 促进头发生长等活性
11
A、选择性地杀死人 类黑色素瘤细胞而不 杀伤健康细胞
（白桦脂酸结构式）
白桦脂酸的作用：
B、对HIV-1型感染 有抑制作用 C、近期的研究表明 白桦脂酸对脑瘤、神 经外胚层瘤、白血病 等恶性肿瘤细胞也有 抑制作用
5
天然产物结构修饰的内容
提高选择性作用； 提高产率； 提高溶解度； 改善生物化学性质； 提高药理活性； 延长药物作用时间；
6
提高选择性作用：
• 我国科学家从中草药蛇 足石杉中分离得到的新 生物碱，经药理试验证 明它对乙酰胆碱酯酶有 高选择性抑制作用。
石杉碱甲
7
• 乙酰胆碱能的下降与早老性痴呆症（简称 AD）病人学习与记忆能力的丧失有直接的 关系。 • 对脑内AChE的抑制和提高ACh水平的作用 持续达6h
15
Halicondrin B的作用
• 具有强烈抗肿瘤活性。 • 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236%
16
Halicondrin B的来源
1993年展开系统的海洋环境调查，确定了 该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物进行临床研究 至少需要15吨海绵。
蒿甲醚
86～90℃
抗疟药 青蒿素
CH3 H 3C O O O O O CH3
• 20世纪70年代我国科 技工作者发现了与以 往抗疟药结构完全不 同的倍半萜内酯-青蒿 素（artemisinin）
23
青蒿素的作用
• 对氯喹敏感株和抗性株的恶性疟和间日疟 均有很好的效果 • 能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能 抑制各期配子体生长,对未成熟配子体可中 断其发育 • 开辟了抗疟药的新领域
3
39%
天然产物或衍自 天然产物 其他
61%
从1983~1994年间生产上市的520种新药
20% 天然产物 天然产物的 衍生物 80%
上述图表39％天然产物或者衍生自天然产物
4
新药创制途径
• 以天然产物为先导化合物，结合结构 与生物活性关系和代谢研究进一步进 行结构修饰和类似物合成，以提高药 效和降低毒性，往往从一个有效的天 然先导化合物可以衍生出一系列新药。 • 这一过程已经成为新药创制的重要途 径，而且已经取得了丰硕的成果。在 当代竞争激烈的药物研究中，天然产 物提供的分子多样性和生物活性具其 独特的性质，是创制新药不可替代的 源泉。
8
5-Cl-o-vanillin
希普林
9
希普林的作用
• 实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱 酯酶的选择性抑制作用大于石杉碱甲。 • 对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑 制作用。 • 希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆 的。 • 改善记忆功能比石杉碱甲强1倍。 • 无染色体畸变作用。希普林致突变阴性， 对心血管和神经系统也几无影响。
O
艾日布林
20
• 延长了半衰期。 • 2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。 • 为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因 为其可以使患者平均寿命延长超过2个月。
21
提高溶解度：
CH3 H 3C O O O O O
青蒿素
152 - 157 C
CH3 H 3C O O O O CH3 O
CH3
H 3C
1992年，Kishi 研究小组首次报道了化合 物 halichondrinB 的全合成，但却要经过 100多步反应。
17
• 构效关系研究表明 化合物的右半边分 子其主要作用。
18
关键步骤
通常是以ER-076349 为原料 经过甲磺化再氨解得到
艾日布林
19
C H 3 H O H H O O
氢化
所以稳定过氧 键，可望提高 疗效。 无抗疟活性
27
二氢青蒿素 蒿甲醚
28
蒿甲醚
• • • • • 油溶性极好，易制成油针剂。 28天复燃率为6.7%。 无明显毒副作用 无致突变，致癌、致畸作用。 临床验证共1088例疟疾病人，其中恶性829 例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑 型病44例，疗效100%。
H O O H
O
C H 3 H H
O O
H O H H O H OO
H
H
O
H O
H O
H OH C H 3 O H
C H 3 O
Halicondrin B
H 3C O OH H 2N O H O CH 3 O O
H O
H O H H O H
简化物艾日布林 (Eribulin )的 活性基本未变，将酯基用等排 体亚甲基酮替代。
12
白桦脂酸目前的主要来源：
• 第一，从天然植物蒲桃树叶、白桦树皮、 酸枣仁中提取分离得到。这种方式消耗大 量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少 采用； • 第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成 得到白桦脂酸。 • 第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转 化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植 物提取行业的新方向，但是目前还存在很 多技术难题未能解决
13
由白桦脂醇转化为白桦脂酸的过程
ห้องสมุดไป่ตู้
14
提高产率2：
C H 3 H O H H O O H H O O H H O C H 3 H H O O H O C H 3 O OO H O H H O H
O
H O
H OH C H 3 O H
• 软海绵素B（Halicondrin B）。1985年，日本首 次报道从大田软海绵中分离得到。含60个碳的长 链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。
天然产物结构修饰
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内容：
• 天然产物的概念 • 新药创制途径 • 天然产物结构修饰的内容
2
天然产物的概念
• 天然产物：即是指动物、植物、昆虫、海 洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢 产物以及人和动物体内许许多多内源性的 化学成分。主要包括蛋白质、氨基酸、核 酸、维生素、黄酮、糖苷类、萜类等天然 存在的化学成分。 • 大约60％的世界人口依赖草药和天然药物 来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是 有效治疗药物的重要来源。
24
修饰目的：
• • • • 在水和油中几乎不溶解。 口服吸收不好。 难于制成合适的制剂。 口服复燃率高（28天复燃率为45.8％）
25
• 对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现 疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究 结果证明大部分以原型药排出，提示其口 服吸收不好。
26
• 从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性， 说明是失活化代谢，经研究发现代谢物均 失去过氧基团。
提高产率1：
白桦脂醇 有消炎、抗病毒
均为羽扇烷型三萜类化合物。 白桦脂酸
抑制头发纤维中蛋白质溶解 改善受损头发光泽 促进头发生长等活性
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A、选择性地杀死人 类黑色素瘤细胞而不 杀伤健康细胞
（白桦脂酸结构式）
白桦脂酸的作用：
B、对HIV-1型感染 有抑制作用 C、近期的研究表明 白桦脂酸对脑瘤、神 经外胚层瘤、白血病 等恶性肿瘤细胞也有 抑制作用
5
天然产物结构修饰的内容
提高选择性作用； 提高产率； 提高溶解度； 改善生物化学性质； 提高药理活性； 延长药物作用时间；
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提高选择性作用：
• 我国科学家从中草药蛇 足石杉中分离得到的新 生物碱，经药理试验证 明它对乙酰胆碱酯酶有 高选择性抑制作用。
石杉碱甲
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• 乙酰胆碱能的下降与早老性痴呆症（简称 AD）病人学习与记忆能力的丧失有直接的 关系。 • 对脑内AChE的抑制和提高ACh水平的作用 持续达6h
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Halicondrin B的作用
• 具有强烈抗肿瘤活性。 • 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236%
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Halicondrin B的来源
1993年展开系统的海洋环境调查，确定了 该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范 围内，要获得足够的化合物进行临床研究 至少需要15吨海绵。
蒿甲醚
86～90℃
抗疟药 青蒿素
CH3 H 3C O O O O O CH3
• 20世纪70年代我国科 技工作者发现了与以 往抗疟药结构完全不 同的倍半萜内酯-青蒿 素（artemisinin）
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青蒿素的作用
• 对氯喹敏感株和抗性株的恶性疟和间日疟 均有很好的效果 • 能快速独特地杀灭疟原虫早期配子体,并能 抑制各期配子体生长,对未成熟配子体可中 断其发育 • 开辟了抗疟药的新领域
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39%
天然产物或衍自 天然产物 其他
61%
从1983~1994年间生产上市的520种新药
20% 天然产物 天然产物的 衍生物 80%
上述图表39％天然产物或者衍生自天然产物
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新药创制途径
• 以天然产物为先导化合物，结合结构 与生物活性关系和代谢研究进一步进 行结构修饰和类似物合成，以提高药 效和降低毒性，往往从一个有效的天 然先导化合物可以衍生出一系列新药。 • 这一过程已经成为新药创制的重要途 径，而且已经取得了丰硕的成果。在 当代竞争激烈的药物研究中，天然产 物提供的分子多样性和生物活性具其 独特的性质，是创制新药不可替代的 源泉。
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5-Cl-o-vanillin
希普林
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希普林的作用
• 实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱 酯酶的选择性抑制作用大于石杉碱甲。 • 对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑 制作用。 • 希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆 的。 • 改善记忆功能比石杉碱甲强1倍。 • 无染色体畸变作用。希普林致突变阴性， 对心血管和神经系统也几无影响。
O
艾日布林
20
• 延长了半衰期。 • 2010年FDA批准上市，治疗乳腺癌。 • 为晚期乳腺癌患者提供了更佳的选择，因 为其可以使患者平均寿命延长超过2个月。
21
提高溶解度：
CH3 H 3C O O O O O
青蒿素
152 - 157 C
CH3 H 3C O O O O CH3 O
CH3
H 3C
1992年，Kishi 研究小组首次报道了化合 物 halichondrinB 的全合成，但却要经过 100多步反应。
17
• 构效关系研究表明 化合物的右半边分 子其主要作用。
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关键步骤
通常是以ER-076349 为原料 经过甲磺化再氨解得到
艾日布林
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C H 3 H O H H O O
氢化
所以稳定过氧 键，可望提高 疗效。 无抗疟活性
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二氢青蒿素 蒿甲醚
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蒿甲醚
• • • • • 油溶性极好，易制成油针剂。 28天复燃率为6.7%。 无明显毒副作用 无致突变，致癌、致畸作用。 临床验证共1088例疟疾病人，其中恶性829 例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑 型病44例，疗效100%。
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C H 3 H H
O O
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Halicondrin B
H 3C O OH H 2N O H O CH 3 O O
H O
H O H H O H
简化物艾日布林 (Eribulin )的 活性基本未变，将酯基用等排 体亚甲基酮替代。
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白桦脂酸目前的主要来源：
• 第一，从天然植物蒲桃树叶、白桦树皮、 酸枣仁中提取分离得到。这种方式消耗大 量溶剂，得率低，杂质不易分离，故很少 采用； • 第二，以白桦脂醇为前体，通过有机合成 得到白桦脂酸。 • 第三，以白桦脂醇为前体，通过微生物转 化生成白桦脂酸。这种方式代表了未来植 物提取行业的新方向，但是目前还存在很 多技术难题未能解决
13
由白桦脂醇转化为白桦脂酸的过程
ห้องสมุดไป่ตู้
14
提高产率2：
C H 3 H O H H O O H H O O H H O C H 3 H H O O H O C H 3 O OO H O H H O H
O
H O
H OH C H 3 O H
• 软海绵素B（Halicondrin B）。1985年，日本首 次报道从大田软海绵中分离得到。含60个碳的长 链聚醚大环顺式连接的船式吡喃环。
天然产物结构修饰
LOGO
内容：
• 天然产物的概念 • 新药创制途径 • 天然产物结构修饰的内容
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天然产物的概念
• 天然产物：即是指动物、植物、昆虫、海 洋生物和微生物体内的组成成分或其代谢 产物以及人和动物体内许许多多内源性的 化学成分。主要包括蛋白质、氨基酸、核 酸、维生素、黄酮、糖苷类、萜类等天然 存在的化学成分。 • 大约60％的世界人口依赖草药和天然药物 来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是 有效治疗药物的重要来源。
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修饰目的：
• • • • 在水和油中几乎不溶解。 口服吸收不好。 难于制成合适的制剂。 口服复燃率高（28天复燃率为45.8％）
25
• 对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现 疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究 结果证明大部分以原型药排出，提示其口 服吸收不好。
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• 从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性， 说明是失活化代谢，经研究发现代谢物均 失去过氧基团。