第三十八章 抗菌药物概论

主要细菌
MRSA、MRCNS PRSP VRE ESBL 对碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌 QREC(对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌 对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌) QREC(对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌)
第三十九章
β-内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素
●青霉素类（掌握） 青霉素类（掌握） ●头孢菌素类（掌握） 头孢菌素类（掌握） ●非典型β-内酰胺类（了解） 非典型β 内酰胺类（了解） 内酰胺酶抑制剂（了解） ● β-内酰胺酶抑制剂（了解）
● β-内酰胺类抗生素复方制剂
青霉素类 本类药物均含有母核6-APA和侧链，母核有噻 和侧链， 本类药物均含有母核 和侧链 唑环和β-内酰胺环骈合而成 内酰胺环骈合而成， 唑环和 内酰胺环骈合而成，为抗菌活性重要 部分。侧链则与抗菌谱、耐酸等特性有关。 部分。侧链则与抗菌谱、耐酸等特性有关。 ●窄谱青霉素类 ●耐酶青霉素类 ●广谱青霉素类 ●抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类 ●抗G－青霉素类
抗菌后效应（ 抗菌后效应（post-antibiotic effect，PAE） ， ） 将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去 的某种抗菌药后， 将细菌暴露于浓度高于 的某种抗菌药后 除培养基中的抗菌药，在一定时间范围内细菌繁殖 除培养基中的抗菌药， 不能恢复正常。 不能恢复正常。
首次接触效应（ 首次接触效应（first expose effect) 指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应， 指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触 或连续与细菌接触，并不明显增强或再次出现这种效应， 或连续与细菌接触，并不明显增强或再次出现这种效应，需 要间隔相当时间以后才会起作用。 要间隔相当时间以后才会起作用。
activity） ◆抗菌活性（antibacterial activity） 抗菌活性（ 指药物抑制或杀灭细菌的能力。 指药物抑制或杀灭细菌的能力。 可用体外和体内两种方法测定。 可用体外和体内两种方法测定。 最低抑菌浓度（MIC） 最低抑菌浓度（MIC）：药物能够抑制培养基内细菌 生长的最低浓度。 生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC） 最低杀菌浓度（MBC）：药物能够杀灭培养基内细菌 的最低浓度。 的最低浓度。 抑菌剂：仅能抑制细菌生长繁殖， 抑菌剂：仅能抑制细菌生长繁殖，但不能将其杀灭 的药物。 的药物。如：磺胺类和四环素类 杀菌剂：不仅能抑制细菌生长， 杀菌剂：不仅能抑制细菌生长，而且能将其杀灭的 药物。 青霉素等。 药物。如：青霉素等。
◆影响胞浆膜的通透性 细菌胞浆膜的结构及功能： 细菌胞浆膜的结构及功能： 细菌胞浆膜也称细胞膜，位于细胞壁内侧， 细菌胞浆膜也称细胞膜，位于细胞壁内侧，具有物 质转运、生物合成、分泌及呼吸功能。 质转运、生物合成、分泌及呼吸功能。由类脂质双 分子和镶嵌于其中的蛋白质组成。 分子和镶嵌于其中的蛋白质组成。 多烯类抗真菌药和多粘菌素类，后者通过结构中的 多烯类抗真菌药和多粘菌素类， 阳离子极性基团可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复 合物，干扰膜的生物功能， 含较多磷脂， 合物，干扰膜的生物功能，因G－含较多磷脂，故主 要对G 有效； 要对 －有效；多烯类抗真菌药则可与真菌胞浆膜上 的麦角固醇结合，形成微孔或通道。 的麦角固醇结合，形成微孔或通道。 胞浆膜受损后，膜通透性增加，菌体内氨基酸、 胞浆膜受损后，膜通透性增加，菌体内氨基酸、核 苷酸、蛋白质等内容物外漏，导致细胞死亡。 苷酸、蛋白质等内容物外漏，导致细胞死亡。
◆影响叶酸及核酸代谢
哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢，而某 哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸进行代谢， 些细菌必须自身合成叶酸。喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍 回旋酶， 些细菌必须自身合成叶酸。喹诺酮类抑制 回旋酶 细菌DNA复制。利福霉素抑制 复制。 合成。 细菌 复制 利福霉素抑制mRNA合成。 合成 PABA
一、窄谱青霉素类 ◈青霉素G（penicillin G，苄青霉素） 青霉素 （ ，苄青霉素） 【来源化学】 来源化学】
1、为青霉菌培养液中提取的五种青霉素（X， 、为青霉菌培养液中提取的五种青霉素（ ， F，G，K，双H）之一。 ， ， ， ）之一。 2、为一有机酸，其水溶液不稳定，故临床常 、为一有机酸，其水溶液不稳定， 用其钠盐或钾盐，易被酸、 氧化剂、 用其钠盐或钾盐，易被酸、碱、醇、氧化剂、 金属离子分解破坏，且不耐热， 金属离子分解破坏，且不耐热，在室温中放置 24小时大部分降解失效，还可产生具有抗原性 小时大部分降解失效， 小时大部分降解失效 的降解产物，故应临用配制。 的降解产物，故应临用配制。理论效价钠盐 1670U=1mg,钾盐 钾盐1598U=1mg 钾盐
【体内过程】 体内过程】
1、青霉素G口服易被胃酸破坏，故口服无效。常注射 、青霉素 口服易被胃酸破坏 故口服无效。 口服易被胃酸破坏， 给药。肌注Tpeak0.5~1h。 给药。肌注 。 2、脂溶性低，主要分布于细胞外液，广泛分布于全身 、脂溶性低，主要分布于细胞外液， 各部位，房水及脑脊液中含量低， 各部位，房水及脑脊液中含量低，但炎症时药物较易 通过血脑屏障，达有效浓度。 通过血脑屏障，达有效浓度。 3、几乎以原形迅速经尿液排泄，约10%经肾小球滤过， 经肾小球滤过， 、几乎以原形迅速经尿液排泄， 经肾小球滤过 90%经肾小管分泌。T1/2约0.5~1小时。 经肾小管分泌。 约 小时。 经肾小管分泌 小时 4、为延长作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青 、为延长作用时间， 霉素（双效西林）和油剂苄星青霉素（长效西林）， 霉素（双效西林）和油剂苄星青霉素（长效西林）， 但血药浓度低，仅用于轻症病人或用于预防感染. 但血药浓度低，仅用于轻症病人或用于预防感染
◆抑制细菌蛋白质合成 细菌作为原核生物，其核糖体为 细菌作为原核生物，其核糖体为70S，由30S和50S亚基 ， 和 亚基 组成。 组成。
细菌蛋白质合成过程： 细菌蛋白质合成过程： 1、起始阶段：氨基酸与tRNA在酶作用下生成 、起始阶段：氨基酸与 在酶作用下生成aa-tRNA复合物， 复合物， 在酶作用下生成 复合物 然后与mRNA、核糖体 亚基结合形成70S起始复合物。 起始复合物。 然后与 、核糖体30S、50S亚基结合形成 、 亚基结合形成 起始复合物 2、延长阶段： 30S亚基上有 位和 位，分别接受氨基酸和形成 、延长阶段： 亚基上有A位和 亚基上有 位和P位 肽链。 按照mRNA上核苷酸“三联密码”顺序依次接在 上核苷酸“ 肽链。 aa-tRNA按照 按照 上核苷酸 三联密码” A位上，此时P位上形成的肽链在肽酰基转移酶的作用下移到 位， 位上，此时 位上形成的肽链在肽酰基转移酶的作用下移到A位 位上 位上形成的肽链在肽酰基转移酶的作用下移到 P位上的 位上的tRNA释出，回到胞浆中形成新的 释出， 位上的 释出 回到胞浆中形成新的aa-tRNA。核糖体在移 。 位酶作用下在mRNA上移位，A位的肽链移到 位而继续接受下 上移位， 位的肽链移到 位的肽链移到P位而继续接受下 位酶作用下在 上移位 一个aa-tRNA。 一个 。 3、终止阶段：当mRNA上出现终止密码时，蛋白质合成结束， 、终止阶段： 上出现终止密码时， 上出现终止密码时 蛋白质合成结束， 肽链脱落、 分离， 肽链脱落、 tRNA、 mRNA分离，核糖体解体。 、 分离 核糖体解体。
◆抗菌药（antibacterial drugs） 抗菌药（ ）
是指能抑制或杀灭细菌， 是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染 的药物。 的药物。 包括人工合成抗菌药和抗生素。 包括人工合成抗菌药和抗生素。 抗生素（ 抗生素（antibiotics）是微生物（细菌、真菌和放线菌 ）是微生物（细菌、 的代谢产物， 微生物。 属）的代谢产物，低浓度时能抑制或杀灭其他 微生物。 包括天然抗生素和人工半合成两类。 包括天然抗生素和人工半合成两类。 ◆抗菌谱（antibacterial spectrum） 抗菌谱（ ） 指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。 指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。 抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼； 抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼；广谱抗菌 药则对多数细菌有效。如四环素等。 药则对多数细菌有效。如四环素等。
酸 合 酶 二 氢 喋
类 叶酸↓ DNA
叶酸 酶
TMP 物
Байду номын сангаас叶酸
细菌的耐药性(resistance) 细菌的耐药性 ◆耐药性的概念 也称抗药性，分为固有耐药性与获得性耐药性两种。 也称抗药性，分为固有耐药性与获得性耐药性两种。前者指 基于药物作用机制的一种内在的耐药性。 基于药物作用机制的一种内在的耐药性。后者指细菌与药物 反复接触后，对药物敏感性下降或消失。 反复接触后，对药物敏感性下降或消失。 ◆获得性耐药性的生化表现 1、产生灭活酶 、 2、改变靶位结构 、 3、降低外膜的通透性 、 4、影响药物主动流出系统 、 多重耐药 （multiple –drug resistance drug 多种抗菌药耐药。 多种抗菌药耐药。 MDR) 指细菌对
第三十八章 抗菌药物概论 P387） （P387）
●抗菌药物的基本概念（掌握） 抗菌药物的基本概念（掌握） 抗菌药物的作用机制（掌握） ●抗菌药物的作用机制（掌握） 细菌的耐药性（熟悉） ●细菌的耐药性（熟悉） 抗菌药物应用的基本原则（了解） ●抗菌药物应用的基本原则（了解）
抗菌药物的基本概念
◆化学治疗（chemotherapy） 化学治疗（ 化学治疗 ） 应用药物对病原体（包括病原微生物：细菌、螺旋体、 应用药物对病原体（包括病原微生物：细菌、螺旋体、 衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等； 衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒等；寄生虫 及恶性肿瘤细胞。） 。）所致疾病进行预防或治疗称为化 及恶性肿瘤细胞。）所致疾病进行预防或治疗称为化 学治疗，简称化疗。 学治疗，简称化疗。 化疗过程中应用的药物称为化疗药物。 化疗过程中应用的药物称为化疗药物。 ◆化学治疗学（chemotherapeutics） 化学治疗学（ ） 是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、 是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制 和作用规律的学科。 和作用规律的学科。
宿主
耐药性
抗菌药
抗菌作用 化疗指数（ 化疗指数（chemotherapeutic index） ）
病原体
是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数， 是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数， 一般可用动物实验LD 的比值表示。 一般可用动物实验 50/ED50或LD5/ED95的比值表示。 一般来说化疗指数越大，药物安全性越高， 一般来说化疗指数越大，药物安全性越高，但不能作为安 全性评价的唯一依据。 全性评价的唯一依据。
抗菌作用机制 ◆抑制细菌细胞壁的合成
细胞壁的结构和功能： 细胞壁的结构和功能： 细菌细胞壁是维持细菌正常形态的重要结构； 细菌细胞壁是维持细菌正常形态的重要结构；细胞壁主要由 肽聚糖（ 粘肽）构成，聚糖骨架由N-乙酰葡萄糖胺 乙酰葡萄糖胺、 乙 肽聚糖（ 粘肽）构成，聚糖骨架由 乙酰葡萄糖胺、N-乙 酰胞壁酸交替排列并以糖苷键联结。 酰胞壁酸交替排列并以糖苷键联结。 β-内酰胺类药物能与胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPS）结 内酰胺类药物能与胞浆膜上的青霉素结合蛋白（ 内酰胺类药物能与胞浆膜上的青霉素结合蛋白 使转肽酶失活，阻止肽聚糖形成，造成细胞壁缺损， 合，使转肽酶失活，阻止肽聚糖形成，造成细胞壁缺损，使 菌体高渗环境暴露，外界水分进入细胞内，导致菌体肿胀、 菌体高渗环境暴露，外界水分进入细胞内，导致菌体肿胀、 变形、破裂，而发挥杀菌作用。 细胞壁坚厚、 变形、破裂，而发挥杀菌作用。G+细胞壁坚厚、菌体渗透压 高，肽聚糖含量占细胞干重50%~80%；G－肽聚糖含量少， 肽聚糖含量占细胞干重 ； 肽聚糖含量少， 外层依次还有脂蛋白、外膜和脂多糖。 外层依次还有脂蛋白、外膜和脂多糖。