人卫版药理三十六章 抗菌药物概论PPT幻灯片
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抗生素（antibiotics） 由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）
产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。 天然、人工半合成
最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）
指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原 菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小 的一个指标。
评价化疗药物有效性与安全性的指标。化 疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床 应用价值越高。
例外：青霉素类
5.抗生素后效应（post antibiotic effect ， PAE）
细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下 降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持 续抑制的效应。 给药方案设计及合理用药。
超级细菌
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA ）
• 耐万古霉素肠球菌（VRE） • 产金属β-内酰胺酶的大肠埃
希菌 • 肺炎克雷伯菌
2.耐药性的种类
* 固有耐药（intrinsic resistance）。又称天然耐 药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改 变。如链球菌对氨基苷类抗生素。
少 1%-4% 有 无 无 无
革兰氏阴性 薄 10-15nm 少 10%-20% 多 11%-22%
无 有 有 有
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝氨酸
消旋酶 合成酶 万古霉素
粘肽杆合菌成肽酶
↓
N-乙酰胞壁酸 ↓ 直链十肽 ↓
粘肽
胞壁酸五肽 脂载体 双糖肽亚单位
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
内容提要 1.抗菌素药物与细菌、机体的关系 2.抗菌药物的常用术语 3.抗菌药物的作用机制 4.细菌耐药性 5.抗菌药物合理应用原则
一、概述
化学治疗（chemotherapy）:细菌、病毒、寄生虫、肿瘤细胞
二、抗菌药物的常用术语
1.抗菌药（antibacterial drugs） 对病原菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和 人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）
2.影响胞浆膜通透性
使胞浆膜通透性增加，导致菌 体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等 外漏，使细菌死亡。如两性霉素B
3.抑制细菌蛋白质合成
作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。 多环节作用，影响合成全过程。如氨基苷类、 四环素类、大环内酯类等
氨基苷类 大环内酯类
氨基苷类
氨基苷类
四环素类 氯霉素类 林可霉素类
核苷化酶、磷酸化酶
(2)抗菌药物作用靶位改变
①改变靶蛋白结构，如PBP2a ②靶蛋白数量的增加， ③产生新的靶蛋白 如Qnr
（3）药物聚积减少
改变细菌外膜通透性或细胞壁增厚： a、细菌孔道蛋白质组成、数目、功能
改变
b、产生新的蛋白质堵塞孔道
影响主动外排系统
主动流出系统
（4）其他 改变代谢途径；
如氨基苷：1次/天、多次/天效果一样
6.首次接触效应（first expose effect，FEE）
抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效 应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或 再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间 (数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类
三、抗菌药物的作用机制
细菌结构图
突变（mutation）：
对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基 因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与 相应的药物结合或结合能力降低。如上述作 用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。
最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）
能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最 低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌 活性大小的指标。
4.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
化疗药物导致动物半数致死量（LD50） 与治疗感染动物半数有效量（ED50）的比值 （LD50/ ED50 ）或 LD5/ED95。
肽聚糖
❖革兰氏阴性菌细胞壁
外膜(外壁层）：
位于肽聚糖层的外部。
脂多糖
微孔蛋白
微孔蛋微孔蛋
外膜蛋白 磷脂
脂蛋白
白白
内壁层（周质间隙）：
磷
脂
紧贴胞膜,仅由1—2层肽聚糖
分子构成。
细胞壁胞壁成分比较
厚度 肽聚糖
脂类 磷壁酸
外膜 脂蛋白 脂多糖
革兰氏阳性 厚 15-80nm 多 40%-95%
4.抑制核酸合成
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻
→mRNA↓
5.影响叶酸代谢
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
四氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
(PABA) 砜类
对氨水杨酸
↑ 一碳甲单氧位苄啶
甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
核酸合成
三、细菌耐药性
1. 细菌耐药性概念及产生原因 2. 耐药性的种类 3. 耐药的机制 4. 耐药基因的转移方式 5. 预防细菌耐药性的措施
1.细菌耐药性及产生原因
概念 ：常规治疗剂量下，细菌与药物多次 接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物 疗效降低或无效。
产生原因 ：
* 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物 也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵 抗抗菌药物，形成耐药性。 超级细菌
1.抑制细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成 4.影响核酸和叶酸代谢
1.抑制细菌细胞壁的合成
细胞壁缺损，菌体内的高渗透压 使外界水分不断渗入，使细胞体膨胀， 自溶酶激活，细菌破裂溶解死亡
细菌细胞壁的结构
革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成
壁磷壁酸 阳性菌特有 脂磷壁酸
* 获得性耐药（acquired resistance）。细菌与抗 生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径， 使其不被抗生素杀灭。如金葡球菌产生β-内酰胺酶。
3.耐药的机制
⑴ 产生灭活酶 ⑵ 抗菌药物作用靶位改变 ⑶ 改变细菌外膜通透性 ⑷ 影响主动流出系统
(1)产生灭活酶:
①水解酶：如β-内酰胺酶 ②合成酶（钝化酶）：乙酰化酶（氯霉素）、
如细菌对磺胺药的耐药。
牵制机制；
β-内酰胺酶与青霉素、头孢类结合， 使其留在包浆外间隙，不能进入靶点。
形成细菌生物被膜。
4.耐药基因的转移方式
垂直转移：天然耐药细菌，存在细菌细 胞质里，通过繁殖传到下一代。
水平转移：医院感染的主要方式。可不同属 之间传播。
4.耐药基因的转移方式
突变、接合、转化、转导、易位
产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。 天然、人工半合成
最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）
指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原 菌生长的最低药物浓度。测定抗菌药物抗菌活性大小 的一个指标。
评价化疗药物有效性与安全性的指标。化 疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床 应用价值越高。
例外：青霉素类
5.抗生素后效应（post antibiotic effect ， PAE）
细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下 降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持 续抑制的效应。 给药方案设计及合理用药。
超级细菌
• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA ）
• 耐万古霉素肠球菌（VRE） • 产金属β-内酰胺酶的大肠埃
希菌 • 肺炎克雷伯菌
2.耐药性的种类
* 固有耐药（intrinsic resistance）。又称天然耐 药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改 变。如链球菌对氨基苷类抗生素。
少 1%-4% 有 无 无 无
革兰氏阴性 薄 10-15nm 少 10%-20% 多 11%-22%
无 有 有 有
N-乙酰胞壁酸前体
磷霉素→
N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类
环丝氨酸
消旋酶 合成酶 万古霉素
粘肽杆合菌成肽酶
↓
N-乙酰胞壁酸 ↓ 直链十肽 ↓
粘肽
胞壁酸五肽 脂载体 双糖肽亚单位
胞浆内
胞浆膜 细胞膜外
内容提要 1.抗菌素药物与细菌、机体的关系 2.抗菌药物的常用术语 3.抗菌药物的作用机制 4.细菌耐药性 5.抗菌药物合理应用原则
一、概述
化学治疗（chemotherapy）:细菌、病毒、寄生虫、肿瘤细胞
二、抗菌药物的常用术语
1.抗菌药（antibacterial drugs） 对病原菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和 人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）
2.影响胞浆膜通透性
使胞浆膜通透性增加，导致菌 体内蛋白质、核苷酸、糖和盐类等 外漏，使细菌死亡。如两性霉素B
3.抑制细菌蛋白质合成
作用于病原菌的核蛋白体，影响蛋白合成。 多环节作用，影响合成全过程。如氨基苷类、 四环素类、大环内酯类等
氨基苷类 大环内酯类
氨基苷类
氨基苷类
四环素类 氯霉素类 林可霉素类
核苷化酶、磷酸化酶
(2)抗菌药物作用靶位改变
①改变靶蛋白结构，如PBP2a ②靶蛋白数量的增加， ③产生新的靶蛋白 如Qnr
（3）药物聚积减少
改变细菌外膜通透性或细胞壁增厚： a、细菌孔道蛋白质组成、数目、功能
改变
b、产生新的蛋白质堵塞孔道
影响主动外排系统
主动流出系统
（4）其他 改变代谢途径；
如氨基苷：1次/天、多次/天效果一样
6.首次接触效应（first expose effect，FEE）
抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效 应，再度或连续与细菌接触，并不明显地增强或 再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间 (数小时)以后，才会再起作用。如氨基苷类
三、抗菌药物的作用机制
细菌结构图
突变（mutation）：
对抗生素敏感的细菌编码某个蛋白的基 因发生改变，导致蛋白质结构改变，不能与 相应的药物结合或结合能力降低。如上述作 用靶位改变、灭活酶表达及转运蛋白等改变。
最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）
能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最 低药物浓度称为最低杀菌浓度。是衡量抗菌药物抗菌 活性大小的指标。
4.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）
化疗药物导致动物半数致死量（LD50） 与治疗感染动物半数有效量（ED50）的比值 （LD50/ ED50 ）或 LD5/ED95。
肽聚糖
❖革兰氏阴性菌细胞壁
外膜(外壁层）：
位于肽聚糖层的外部。
脂多糖
微孔蛋白
微孔蛋微孔蛋
外膜蛋白 磷脂
脂蛋白
白白
内壁层（周质间隙）：
磷
脂
紧贴胞膜,仅由1—2层肽聚糖
分子构成。
细胞壁胞壁成分比较
厚度 肽聚糖
脂类 磷壁酸
外膜 脂蛋白 脂多糖
革兰氏阳性 厚 15-80nm 多 40%-95%
4.抑制核酸合成
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻
→mRNA↓
5.影响叶酸代谢
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
四氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
(PABA) 砜类
对氨水杨酸
↑ 一碳甲单氧位苄啶
甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
核酸合成
三、细菌耐药性
1. 细菌耐药性概念及产生原因 2. 耐药性的种类 3. 耐药的机制 4. 耐药基因的转移方式 5. 预防细菌耐药性的措施
1.细菌耐药性及产生原因
概念 ：常规治疗剂量下，细菌与药物多次 接触后，对药物敏感性下降或消失，使药物 疗效降低或无效。
产生原因 ：
* 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，微生物 也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵 抗抗菌药物，形成耐药性。 超级细菌
1.抑制细菌细胞壁的合成 2.改变胞浆膜的通透性 3.抑制蛋白质的合成 4.影响核酸和叶酸代谢
1.抑制细菌细胞壁的合成
细胞壁缺损，菌体内的高渗透压 使外界水分不断渗入，使细胞体膨胀， 自溶酶激活，细菌破裂溶解死亡
细菌细胞壁的结构
革兰氏阳性菌细胞壁：由肽聚糖和磷壁酸组成
壁磷壁酸 阳性菌特有 脂磷壁酸
* 获得性耐药（acquired resistance）。细菌与抗 生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径， 使其不被抗生素杀灭。如金葡球菌产生β-内酰胺酶。
3.耐药的机制
⑴ 产生灭活酶 ⑵ 抗菌药物作用靶位改变 ⑶ 改变细菌外膜通透性 ⑷ 影响主动流出系统
(1)产生灭活酶:
①水解酶：如β-内酰胺酶 ②合成酶（钝化酶）：乙酰化酶（氯霉素）、
如细菌对磺胺药的耐药。
牵制机制；
β-内酰胺酶与青霉素、头孢类结合， 使其留在包浆外间隙，不能进入靶点。
形成细菌生物被膜。
4.耐药基因的转移方式
垂直转移：天然耐药细菌，存在细菌细 胞质里，通过繁殖传到下一代。
水平转移：医院感染的主要方式。可不同属 之间传播。
4.耐药基因的转移方式
突变、接合、转化、转导、易位