徐玲-乳腺癌与基因检测
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• 小于等于50岁的乳腺癌患者，伴一个近亲发生乳腺 癌年龄小于等于50岁
• Ashkenazi犹太人后裔的乳腺癌女性患者，年龄小于 等于50岁
• 乳腺癌女性患者，伴两个或者多个近亲有乳腺癌 （尤其其中一例年龄小于等于50岁）
• 未受累女性，一个近亲适应前面高风险的标准
中国指南提出乳腺癌高危人群标准
Annual review of medicine 1998; 49: 425-36. Human molecular genetics 2001; 10: 705-13.
Oncology reports 2013; 30: 1019-29.
权威指南——美国国立综合癌症网络（NCCN）指南
2017 NCCN
基因诊断 基因治疗 疾病易感基因识别 药物研发 生物芯片 疾病及药物筛选模型 ……
乳腺癌易感基因
1990 年代
发现了乳腺癌易感基因BRCA1位于17号染色体，随后几年便确定 了BRCA1的基因序列
1995年
用连锁分析，Michael Stratton发现了BRCA2基因，他发现一名男性 乳腺癌患者的乳腺-卵巢癌家族，没有17q21（BRCA1位点）的突变， 而发现了位于13q12的BRCA2基因
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
家族性乳腺癌&遗传性乳腺癌
• 古希腊曾发现家族聚集性乳腺癌，但首先完整的报道是在1866年，由 法国神经病理学家Paul Broca报道了他妻子家族四代的10例患乳腺癌， 这就不能用偶然解释了。
• 大量的研究者确定和收集了乳腺癌家族的病例，小于乳腺癌总体的25%。 分析这些病例，发现家族性乳腺癌不同与非家族性乳腺癌的几方面， 包括：1.患病年龄早；2.双侧发病率高；3.其家族发生其他恶性病变 有相关性；4、纵向传递。
数
传性乳腺癌
乳
腺
乳腺癌
癌
环境，散发病例聚集巧合
并
不
遗 传 ！
家族性 乳腺癌
遗传性
伴其他类型肿瘤，
乳腺癌
如：卵巢癌
乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
乳腺癌基因检测前建议先做“遗传咨 询”！
人类基因组计划
2003年人类基因组完成图 破解了人类基因密码 界定：正常与异常
乳腺癌与基因检测
北京大学第一医院 徐玲 2016.11
153.46 101.78
乳腺癌
乳腺癌
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
乳腺癌
乳腺癌筛查
乳腺癌的筛查手段
触诊
B超
钼靶
乳腺癌的筛查
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)
几点问题
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
一、二、三级近亲
祖父
祖母
外祖父 外祖母
叔伯祖父，母
姑
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
父亲
母亲
舅
姐妹
先证者
兄弟
堂姐妹
外甥 外甥女
儿子
女儿
孙女
孙子
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 如何科学预防乳腺癌
BRCA1/2 突变基因没有“热点”!
BRCA1：定位于17号染色体，具有24个外显子，全长100kb BRCA2：定位于13号染色体，包含27外显子，全长84kb
Basal-like subtype 1. 10-25% of all tumors 2. ~85% of TN tumors 3. >50% p53 mutated 4. highly proliferative 5. BRCA1-associated
5个TNBC亚型
• 根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型
MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
三阴性乳腺癌 （Triple negative，TN）
• ER、PR、HER2均为阴性 • 约占所有乳腺癌的15% • 无靶点 • 预后相对差
TNBC 预后
0
10
20
30
40
50
60
TNBC预后
早期转移率高 + 内脏转移率高
Foulkes WD et al. N Engl J Med. 2010; 363:19381948
2个TNBC亚型
• TNBC至少分为两个亚型：
Claudin-low subtyple 1. 5-10% of tumors 2. Typically TN 3. Low expression of
claudin 3, 4, 7 4. Lymphocyte infiltrates 5. Stem cell features
性感明星——真实的事件
2013年预防性双侧乳腺切除 2015年双侧卵巢和输卵管切除
安吉丽娜效应
• 母亲因卵巢癌去世 • 家人中三位女性年轻时患卵巢癌、乳腺癌 基因检测发现： 母女BRCA基因突变位点相同 患乳腺癌几率87% 患卵巢癌几率50% 乳腺切除后患癌机率<10%
乳腺癌的综合治疗
Group 1 2 3 4 5
N = 158 12 10 51 48 37
OS, mos 46 50 66 67 82
p value 0.028
ASCO 2012, Abs 1007
7个TNBC亚型
Lehmann BD et al. Identification of human TNBC subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011; 121:2750-67.
2000年
现在
人类基因组计划，证实了BRCA2的基因序列
发现PALB2(FANCN)，BRIP1(FANCJ)，RAD51C(FANCO)， NLRP2，CHEK2，BARD1，FGFR2，TOX3等20种新基因突变
2个与遗传性乳腺癌相关基因 -- BRCA1/2基因
正常情况下——抑癌基因 •通过同源重组通路 •参与DNA损伤修复 抑癌基因变异→致癌基因
• 1980年更复杂的人类基因组序列的研究进展，发现大多乳腺癌家族显 示明确的常染色体相关的遗传模式。
乳腺癌
家族性乳腺癌与遗传性乳腺癌 有共同点，但不能完全等同遗 传性乳腺癌
环境，散发病例聚集巧合
家族性 乳腺癌
遗传性 乳腺癌
常伴其他类型肿瘤， 如：卵巢癌
大 多
家族性乳腺癌与遗传性乳腺癌 有共同点，但不能完全等同遗
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
正确认识BRCA1/2突变
风险分级 第1步
• 遗传因素(BRCA1/2基因和家族史) • 非遗传因素
乳腺筛查 第2步
• 个性化的检查项目 • 合适的检查频率
• 正确的检查方式
合理预防 第3步
年1次钼靶检查
• 建议提前筛查 (25~40岁) • 推荐每年筛查 • 除临床体检、乳腺超声和钼钯检查 • 可应用乳腺MRI
乳腺癌诊治规范和指南（2015版），中国癌症杂志，2015；25（9）：692-754
BRCA1/2突变降低肿瘤风险意见
预防性双侧乳腺切除 （保留NAC）±重建
已知或强烈怀疑BRCA1/2突变 预防性输卵管-卵巢切除
ER PR HER2 Ki67
乳腺癌分子分型
St. Gallen共识（2011版）
Goldhirsch A, et al.Annals of oncology.2011; 22: 1736-47.
乳腺癌分子分型
St. Gallen共识（2015版）
Coates AS,,et al.Annals of oncology.2015; 1-14.
7个TNBC亚型
BL1 高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感
BL2
高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 IM 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M
富含EMT和生长因子途径基因，
MSL 对mTOR和abl/src抑制剂敏感
LAR 高表达AR，对bicalutamide敏感
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal;
风险评估 遗传咨询
分子检测
临床处理 筛查
这部分人约大于20-25%可能有乳腺癌和卵巢 癌的遗传易感性—推荐进行基因检测
• 既有乳腺癌，又有卵巢癌的女性患者
• 卵巢癌女性患者，伴一个近亲（1.2.3级）有 卵巢癌或者绝经前乳腺癌或者两者均有
• Ashkenazi犹太人后裔的卵巢癌女性患者
• 小于等于50岁的乳腺癌患者，伴一个近亲有 卵巢癌或者男性乳腺癌
BRCA1/2基因检测报告
BRCA1/2基因检测结果解读
小说：“就算我不按序顺说话你也能看懂” ——并非所有BRCA基因突变都与肿瘤发生相关
BRCA1/2基因检测结果解读
• Pathogenic：致病的，有充分证据归类为致病变异 • Likely Pathogenic：疑似致病的，有强有力证据支持为致病变异 • Uncertain：不明确的，有相互冲突证据认为是致病变异 • Benign：良性的，有强有力证据反对致病变异 • Unconclusive：非确定性的，没有现行证据支持为致病变异
• 普通女性,罹患乳腺癌风险12.3%, 卵巢癌风险为1.3% • 携带BRCA1/2突变基因，乳腺癌患病风险高达87%，卵巢癌44%
J Clin Oncol.2007;25:1329-33 JAMA.2015;313:1347-1361 Nat Genet.2008;40:17-22
Annu.Rev.Genomic Hum.Genet.2008.9:321-45
• 小于等于40岁的Ashkenazi犹太人乳腺癌女性 患者
• 女性，已知一个近亲有BRCA1或者BRCA2突变
这部分人约大于5-10%可能有乳腺癌和卵巢癌的遗 传易感性—基因检测可能获益
• 小于等于40岁的乳腺癌女性患者
• 卵巢癌女性患者，腹膜/输卵管高级别浆液性癌
• 双侧乳腺癌女性患者（尤其是首次乳腺癌诊断年龄 小于等于50岁）
• 生活方式预防 • 手术预防
中国指南-BRCA1/2基因突变筛查意见
NO
普通人群
BRCA 基因突变 乳腺癌家族史
YES
高危人群
• 25~39岁，非高危人群不推荐筛查 • 40~49岁，临床体检，乳腺超声，每年
一次钼靶检查 • 50~69岁，临床体检、乳腺超声，1-2年1
次钼靶检查 • 70岁或以上，临床体检、乳腺超声，2
乳腺癌易感基因1，BRCA1
1200
定位于17q长21.3，具有24个外 显子（22个具有编码功能）编 码1863AA（220kd的蛋白质）， 全长100kb，转录7.8kb的mRNA
乳腺癌易感基因2，BRCA2
1300
定位于13q13.1，包含27外显子 全长84kb，转录10930 bp mRNA 编码3418 amino acides
上/下；或腋窝+同侧内 乳（临床）
46
基因检测与分子分型
Molecular Portrait of Breast Cancers
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
Perou CM et al. Nature 2000, 406: 747-752
乳腺癌分子分型
3000 BC
靶向治疗
化学治疗
放射治疗
内分泌治疗
手术依据肿瘤生物学继续发展
1500s
1800s
1937
1940s
2000s
• T1肿瘤最大直径≤2 cm • T2＞2.0 cm，≤5.0 cm • T3＞5.0 cm • T4不论肿瘤大小，直接
侵犯胸壁(a)或皮肤(b)
• N1: 1-3个 • N2: 4-9个 • N3: ≥10个；或同侧锁骨
BRCA基因突变
由亲代遗传一个失活的 BRCA基因时，尚有等位基 因发挥功能——胚系基因 突变携带者
随着突变的积累，第二个 等位基因失活，肿瘤发 生——二次打击理论
BRCA1/2突变遗传方式
母亲遗传
父亲遗传
50% 遗传概率
• 如父母BRCA 检测均阳性，那么子女的遗传概率为75%！
BRCA1/2突变的患病风险
BRCA相关的乳腺和/或卵巢癌症综合征
BRCA1和BRCA2胚系突变
– 总体人群：1例/300-800人 – 特殊民族地域
Ashkenazi犹太人 1例/40人 – 乳腺癌总体 3-5% – 卵巢癌总体 10% – 占家族性/遗传性乳腺癌 20%-25%
发病 年龄
遗传 背景
癌症 家族史
BRCA1/2突变频率、患病风险
• Ashkenazi犹太人后裔的乳腺癌女性患者，年龄小于 等于50岁
• 乳腺癌女性患者，伴两个或者多个近亲有乳腺癌 （尤其其中一例年龄小于等于50岁）
• 未受累女性，一个近亲适应前面高风险的标准
中国指南提出乳腺癌高危人群标准
Annual review of medicine 1998; 49: 425-36. Human molecular genetics 2001; 10: 705-13.
Oncology reports 2013; 30: 1019-29.
权威指南——美国国立综合癌症网络（NCCN）指南
2017 NCCN
基因诊断 基因治疗 疾病易感基因识别 药物研发 生物芯片 疾病及药物筛选模型 ……
乳腺癌易感基因
1990 年代
发现了乳腺癌易感基因BRCA1位于17号染色体，随后几年便确定 了BRCA1的基因序列
1995年
用连锁分析，Michael Stratton发现了BRCA2基因，他发现一名男性 乳腺癌患者的乳腺-卵巢癌家族，没有17q21（BRCA1位点）的突变， 而发现了位于13q12的BRCA2基因
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
家族性乳腺癌&遗传性乳腺癌
• 古希腊曾发现家族聚集性乳腺癌，但首先完整的报道是在1866年，由 法国神经病理学家Paul Broca报道了他妻子家族四代的10例患乳腺癌， 这就不能用偶然解释了。
• 大量的研究者确定和收集了乳腺癌家族的病例，小于乳腺癌总体的25%。 分析这些病例，发现家族性乳腺癌不同与非家族性乳腺癌的几方面， 包括：1.患病年龄早；2.双侧发病率高；3.其家族发生其他恶性病变 有相关性；4、纵向传递。
数
传性乳腺癌
乳
腺
乳腺癌
癌
环境，散发病例聚集巧合
并
不
遗 传 ！
家族性 乳腺癌
遗传性
伴其他类型肿瘤，
乳腺癌
如：卵巢癌
乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
乳腺癌基因检测前建议先做“遗传咨 询”！
人类基因组计划
2003年人类基因组完成图 破解了人类基因密码 界定：正常与异常
乳腺癌与基因检测
北京大学第一医院 徐玲 2016.11
153.46 101.78
乳腺癌
乳腺癌
CA CANCER J CLIN 2015;65:5–29
乳腺癌
乳腺癌筛查
乳腺癌的筛查手段
触诊
B超
钼靶
乳腺癌的筛查
中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)
几点问题
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
一、二、三级近亲
祖父
祖母
外祖父 外祖母
叔伯祖父，母
姑
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
父亲
母亲
舅
姐妹
先证者
兄弟
堂姐妹
外甥 外甥女
儿子
女儿
孙女
孙子
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 如何科学预防乳腺癌
BRCA1/2 突变基因没有“热点”!
BRCA1：定位于17号染色体，具有24个外显子，全长100kb BRCA2：定位于13号染色体，包含27外显子，全长84kb
Basal-like subtype 1. 10-25% of all tumors 2. ~85% of TN tumors 3. >50% p53 mutated 4. highly proliferative 5. BRCA1-associated
5个TNBC亚型
• 根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型
MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
三阴性乳腺癌 （Triple negative，TN）
• ER、PR、HER2均为阴性 • 约占所有乳腺癌的15% • 无靶点 • 预后相对差
TNBC 预后
0
10
20
30
40
50
60
TNBC预后
早期转移率高 + 内脏转移率高
Foulkes WD et al. N Engl J Med. 2010; 363:19381948
2个TNBC亚型
• TNBC至少分为两个亚型：
Claudin-low subtyple 1. 5-10% of tumors 2. Typically TN 3. Low expression of
claudin 3, 4, 7 4. Lymphocyte infiltrates 5. Stem cell features
性感明星——真实的事件
2013年预防性双侧乳腺切除 2015年双侧卵巢和输卵管切除
安吉丽娜效应
• 母亲因卵巢癌去世 • 家人中三位女性年轻时患卵巢癌、乳腺癌 基因检测发现： 母女BRCA基因突变位点相同 患乳腺癌几率87% 患卵巢癌几率50% 乳腺切除后患癌机率<10%
乳腺癌的综合治疗
Group 1 2 3 4 5
N = 158 12 10 51 48 37
OS, mos 46 50 66 67 82
p value 0.028
ASCO 2012, Abs 1007
7个TNBC亚型
Lehmann BD et al. Identification of human TNBC subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011; 121:2750-67.
2000年
现在
人类基因组计划，证实了BRCA2的基因序列
发现PALB2(FANCN)，BRIP1(FANCJ)，RAD51C(FANCO)， NLRP2，CHEK2，BARD1，FGFR2，TOX3等20种新基因突变
2个与遗传性乳腺癌相关基因 -- BRCA1/2基因
正常情况下——抑癌基因 •通过同源重组通路 •参与DNA损伤修复 抑癌基因变异→致癌基因
• 1980年更复杂的人类基因组序列的研究进展，发现大多乳腺癌家族显 示明确的常染色体相关的遗传模式。
乳腺癌
家族性乳腺癌与遗传性乳腺癌 有共同点，但不能完全等同遗 传性乳腺癌
环境，散发病例聚集巧合
家族性 乳腺癌
遗传性 乳腺癌
常伴其他类型肿瘤， 如：卵巢癌
大 多
家族性乳腺癌与遗传性乳腺癌 有共同点，但不能完全等同遗
肯定：乳腺癌具有可遗传性 什么人需要基因检测，什么是BRCA1/2筛查？
如何检测BRCA突变 科学预防乳腺癌
正确认识BRCA1/2突变
风险分级 第1步
• 遗传因素(BRCA1/2基因和家族史) • 非遗传因素
乳腺筛查 第2步
• 个性化的检查项目 • 合适的检查频率
• 正确的检查方式
合理预防 第3步
年1次钼靶检查
• 建议提前筛查 (25~40岁) • 推荐每年筛查 • 除临床体检、乳腺超声和钼钯检查 • 可应用乳腺MRI
乳腺癌诊治规范和指南（2015版），中国癌症杂志，2015；25（9）：692-754
BRCA1/2突变降低肿瘤风险意见
预防性双侧乳腺切除 （保留NAC）±重建
已知或强烈怀疑BRCA1/2突变 预防性输卵管-卵巢切除
ER PR HER2 Ki67
乳腺癌分子分型
St. Gallen共识（2011版）
Goldhirsch A, et al.Annals of oncology.2011; 22: 1736-47.
乳腺癌分子分型
St. Gallen共识（2015版）
Coates AS,,et al.Annals of oncology.2015; 1-14.
7个TNBC亚型
BL1 高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感
BL2
高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 IM 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M
富含EMT和生长因子途径基因，
MSL 对mTOR和abl/src抑制剂敏感
LAR 高表达AR，对bicalutamide敏感
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal;
风险评估 遗传咨询
分子检测
临床处理 筛查
这部分人约大于20-25%可能有乳腺癌和卵巢 癌的遗传易感性—推荐进行基因检测
• 既有乳腺癌，又有卵巢癌的女性患者
• 卵巢癌女性患者，伴一个近亲（1.2.3级）有 卵巢癌或者绝经前乳腺癌或者两者均有
• Ashkenazi犹太人后裔的卵巢癌女性患者
• 小于等于50岁的乳腺癌患者，伴一个近亲有 卵巢癌或者男性乳腺癌
BRCA1/2基因检测报告
BRCA1/2基因检测结果解读
小说：“就算我不按序顺说话你也能看懂” ——并非所有BRCA基因突变都与肿瘤发生相关
BRCA1/2基因检测结果解读
• Pathogenic：致病的，有充分证据归类为致病变异 • Likely Pathogenic：疑似致病的，有强有力证据支持为致病变异 • Uncertain：不明确的，有相互冲突证据认为是致病变异 • Benign：良性的，有强有力证据反对致病变异 • Unconclusive：非确定性的，没有现行证据支持为致病变异
• 普通女性,罹患乳腺癌风险12.3%, 卵巢癌风险为1.3% • 携带BRCA1/2突变基因，乳腺癌患病风险高达87%，卵巢癌44%
J Clin Oncol.2007;25:1329-33 JAMA.2015;313:1347-1361 Nat Genet.2008;40:17-22
Annu.Rev.Genomic Hum.Genet.2008.9:321-45
• 小于等于40岁的Ashkenazi犹太人乳腺癌女性 患者
• 女性，已知一个近亲有BRCA1或者BRCA2突变
这部分人约大于5-10%可能有乳腺癌和卵巢癌的遗 传易感性—基因检测可能获益
• 小于等于40岁的乳腺癌女性患者
• 卵巢癌女性患者，腹膜/输卵管高级别浆液性癌
• 双侧乳腺癌女性患者（尤其是首次乳腺癌诊断年龄 小于等于50岁）
• 生活方式预防 • 手术预防
中国指南-BRCA1/2基因突变筛查意见
NO
普通人群
BRCA 基因突变 乳腺癌家族史
YES
高危人群
• 25~39岁，非高危人群不推荐筛查 • 40~49岁，临床体检，乳腺超声，每年
一次钼靶检查 • 50~69岁，临床体检、乳腺超声，1-2年1
次钼靶检查 • 70岁或以上，临床体检、乳腺超声，2
乳腺癌易感基因1，BRCA1
1200
定位于17q长21.3，具有24个外 显子（22个具有编码功能）编 码1863AA（220kd的蛋白质）， 全长100kb，转录7.8kb的mRNA
乳腺癌易感基因2，BRCA2
1300
定位于13q13.1，包含27外显子 全长84kb，转录10930 bp mRNA 编码3418 amino acides
上/下；或腋窝+同侧内 乳（临床）
46
基因检测与分子分型
Molecular Portrait of Breast Cancers
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
Perou CM et al. Nature 2000, 406: 747-752
乳腺癌分子分型
3000 BC
靶向治疗
化学治疗
放射治疗
内分泌治疗
手术依据肿瘤生物学继续发展
1500s
1800s
1937
1940s
2000s
• T1肿瘤最大直径≤2 cm • T2＞2.0 cm，≤5.0 cm • T3＞5.0 cm • T4不论肿瘤大小，直接
侵犯胸壁(a)或皮肤(b)
• N1: 1-3个 • N2: 4-9个 • N3: ≥10个；或同侧锁骨
BRCA基因突变
由亲代遗传一个失活的 BRCA基因时，尚有等位基 因发挥功能——胚系基因 突变携带者
随着突变的积累，第二个 等位基因失活，肿瘤发 生——二次打击理论
BRCA1/2突变遗传方式
母亲遗传
父亲遗传
50% 遗传概率
• 如父母BRCA 检测均阳性，那么子女的遗传概率为75%！
BRCA1/2突变的患病风险
BRCA相关的乳腺和/或卵巢癌症综合征
BRCA1和BRCA2胚系突变
– 总体人群：1例/300-800人 – 特殊民族地域
Ashkenazi犹太人 1例/40人 – 乳腺癌总体 3-5% – 卵巢癌总体 10% – 占家族性/遗传性乳腺癌 20%-25%
发病 年龄
遗传 背景
癌症 家族史
BRCA1/2突变频率、患病风险