非酒精性脂肪肝课件

非酒精性脂肪肝
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肝细胞损伤的基本模式
两种类别
非致死性: 变性、萎缩、肿胀 致死性： 坏死、凋亡
肝病诱致细胞死亡的主要相关因素
缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、 穿孔素
肝细胞损伤4个共同发病机制
膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变 • 细胞内离子失衡/降解酶激活
线粒体功能不全 氧化应激
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提纲
• 肝损害概述 • 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 • 非酒精性脂肪肝的诊断 • 非酒精性脂肪肝的治疗 • 展望
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脂肪性肝病： 日益严重的世界性健康问题
西方国家一般人群NAFLD:15～30%1 在肥胖和2-DM人群中NAFLD:70～90%1
AFLD：呈增长趋势 有年轻化和女性化倾向5
• 其发病主要与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR） 和遗传易感性密切相关
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NAFLD发病机制
• Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学说
• 初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导 致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）
• “二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反 应性氧化物（reactivoxygen species, ROS）增 多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋 白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化， 进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪 性肝炎，第二步）
胞膜破裂 磷脂丢失, 脂质双层 结构破坏
对有害物质的 耐受性下降
膜结合的酶(脂代 谢酶和解毒酶)活
性下降
肝细胞中 ALT/AST溢出
解毒功能受损 代谢功能受损
肝功能损伤
血液中 ALT/AST升高
•ALT •AST
非酒精性脂肪肝
11ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
生物膜和肝细胞损伤的机制
亲电子 基团
氧自由 基（O2）
其他自 由基
释出酶类 释出溶酶体酶
中国NAFLD：15%15 上海NAFLD:15%3
广州NAFLD17% 香港NAFLD:16%2
上海AFLD:0.8%3 台湾NAFLD: 12%4
1. Targher G,Arcaro G.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40 2. Yiu DC. Hepatology 2004;40(Suppl 1): :582A 3. Fan JG. J Hepatol .2005;43(3)：508-14 4. Chen CH.J Clin Gastroentero.2006;40(8): 745-752
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NAFLD发病机制
• 炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质 的修复反应（肝纤维化，第三步）
• 伴随进展性肝纤维化，肝脏的微循环障碍可继发 肝脏缺血坏死而导致肝小叶结构重建，形成肝硬 化（肝硬化，第四步）
“二次打击”学说强调了NAFLD发病及其演变过程中 IR、氧化应激、脂质过氧化、线粒体损伤以及相 关细胞因子表达变化等所起的作用及其相互关系
消耗不饱 和脂肪酸
与膜蛋白 共价结合
膜磷脂分解 胞膜泡形成
免疫损伤
化学损伤
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肝细胞膜损伤导致细胞功能受损
自由基
GSH等抗 氧化剂
体内氧化还原平 衡被破坏－氧化/
应激
过多的自由基与 细胞膜上的不饱 和脂肪酸、蛋白
质分子结合
细胞膜损害 细胞功能受损
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肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤
非酒精性脂肪肝病：现状与进展
2014.9.12
非酒精性脂肪肝
提纲
• 肝损害概述 • 非酒精性脂肪肝发生的相关因素 • 非酒精性脂肪肝的诊断 • 非酒精性脂肪肝的治疗 • 展望
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常见肝损害的类型
病毒性肝损害 药物性肝损害 脂肪性肝损害 酒精性肝损害 自身免疫性肝损害 先天性肝损害 其他：感染、心功能不全、不明原因肝损
耗竭GSH、诱 导脂质过氧化
生物膜破 坏
与蛋白或脂肪、 核酸等共价结合
诱导免疫损伤
肝肝 细细 胞胞 凋损 亡伤
损伤肝细胞结 构和功能
Ca++-ATP自稳 机制破坏
线粒体受损
细胞骨架破坏
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肝细胞损伤结果
膜受损，各型肝病共同的病理基础 肝脏疾病的共同表现 肝脏疾病的根本所在
损伤结果 严重肝细胞功能障碍 肝功不全的临床综合征 肝衰竭
膜外液体环境
糖类
糖蛋白 糖酯类
胆固醇
磷脂双分子层
镶嵌蛋白质
表层蛋白 质
生物活性物质--->(膜结构中)特殊蛋白质--->膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过 程的物质含量改变)--->细胞内生命过程发生改变。
进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。
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NAFLD：非酒精性脂肪肝 AFLD： 酒精性脂肪肝
5. 曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21
6. YJ Zhou.World J Gastroenterol. 2007;13(47):6419-24
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非酒精性脂肪性肝病：定义
• 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性 脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维化及 肝硬化一系列病变
肝细胞损伤的主要机制 — 细胞膜受损
细胞膜受损
胆管损伤
氧自由增加
转运系统功能障碍
线粒体功能障碍
非酒精性脂肪肝 肝细胞凋亡
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生物膜的相互转化
直接联系
间接联系
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细胞生物膜损伤的原因和机制
肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸 等
氧自由基
直接作用
Ca2+依赖性磷脂酶
脂质过氧化 丙二醛等
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非酒精性脂肪性肝病的自然病程
NAFLD是一种与胰岛素抵抗 非酒精性单纯性脂肪肝 和遗传易感密切相关的代谢
应激性肝损伤
非酒精性脂肪性肝炎
非K酒a精p性lo脂w肪itz肝N. J Hepatology 2000；32（suppl1）：39
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细胞膜结构和功能
维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点
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生物膜系统的完整性 是维持细胞生命活动的基础